Os investigadores duvidaram da utilidade da ferramenta de estrutura de proteínas da IA na descoberta de medicamentos – agora estão a aprendendo como utilizá-la de forma eficaz.
Os pesquisadores usaram a ferramenta de previsão de estrutura de proteínas AlphaFold para identificar centenas de milhares de novas moléculas psicodélicas em potencial – o que poderia ajudar a desenvolver novos tipos de antidepressivos. A pesquisa mostra, pela primeira vez, que as previsões do AlphaFold – disponíveis ao toque de um botão – podem ser tão úteis para a descoberta de medicamentos quanto as estruturas proteicas derivadas experimentalmente, que podem levar meses, ou até anos, para serem determinadas.AlphaFold é apontado como o próximo grande sucesso na descoberta de medicamentos – mas será?
O desenvolvimento é um impulso para AlphaFold, a ferramenta de inteligência artificial (IA) desenvolvida pela DeepMind em Londres que tem mudado o jogo na biologia. O banco de dados público AlphaFold contém previsões de estrutura para quase todas as proteínas conhecidas. Estruturas proteicas de moléculas implicadas em doenças são utilizadas na indústria farmacêutica para identificar e melhorar medicamentos promissores. Mas alguns cientistas começaram a duvidar se as previsões da AlphaFold poderiam substituir modelos experimentais padrão-ouro na busca por novos medicamentos.
“AlphaFold é uma revolução absoluta. Se tivermos uma boa estrutura, poderemos utilizá-la para a concepção de medicamentos”, afirma Jens Carlsson, químico computacional da Universidade de Uppsala, na Suécia.
Ceticismo AlphaFold
Os esforços para aplicar o AlphaFold na descoberta de novos medicamentos foram recebidos com considerável ceticismo, diz Brian Shoichet, químico farmacêutico da Universidade da Califórnia, em São Francisco. “Há muito entusiasmo. Sempre que alguém diz que “isto ou aquilo vai revolucionar a descoberta de medicamentos”, isso justifica algum ceticismo.”
Shoichet conta mais de dez estudos que descobriram que as previsões do AlphaFold são menos úteis do que estruturas proteicas obtidas com métodos experimentais, como cristalografia de raios X, quando usadas para identificar drogas potenciais em um método de modelagem chamado acoplamento proteína-ligante.O que vem por aí para AlphaFold e a revolução do dobramento de proteínas AI
Esta abordagem – comum nas fases iniciais da descoberta de medicamentos – envolve modelar como centenas de milhões ou milhares de milhões de produtos químicos interagem com regiões-chave de uma proteína alvo, na esperança de identificar compostos que alterem a atividade da proteína. Estudos anteriores tenderam a descobrir que quando são utilizadas estruturas previstas pelo AlphaFold, os modelos são pobres na identificação de medicamentos já conhecidos por se ligarem a uma proteína específica.
Pesquisadores liderados por Shoichet e Bryan Roth, biólogo estrutural da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, chegaram a uma conclusão semelhante quando verificaram as estruturas AlphaFold de duas proteínas implicadas em condições neuropsiquiátricas contra drogas conhecidas. Os pesquisadores se perguntaram se pequenas diferenças em relação às estruturas experimentais poderiam fazer com que as estruturas previstas perdessem certos compostos que se ligam às proteínas – mas também torná-los capazes de identificar outros que não eram menos promissores.
Para testar esta ideia, a equipa utilizou estruturas experimentais das duas proteínas para rastrear virtualmente centenas de milhões de potenciais medicamentos. Uma proteína, um receptor que detecta o neurotransmissor serotonina, foi previamente determinada por microscopia crioeletrônica. A estrutura da outra proteína, chamada receptor σ- 2 , foi mapeada por cristalografia de raios X.
Diferenças de drogas
Eles executaram a mesma tela com modelos das proteínas retiradas do banco de dados AlphaFold. Eles então sintetizaram centenas dos compostos mais promissores identificados com as estruturas previstas e experimentais e mediram sua atividade em laboratório.‘Isso vai mudar tudo’: a IA da DeepMind dá um salto gigantesco na resolução de estruturas de proteínas
As telas com estruturas previstas e experimentais produziram candidatos a medicamentos completamente diferentes. “Não existiam duas moléculas iguais”, diz Shoichet. “Eles nem se pareciam.”
Mas, para surpresa da equipa, as “taxas de acerto” – a proporção de compostos sinalizados que realmente alteraram a actividade proteica de uma forma significativa – foram quase idênticas para os dois grupos. E as estruturas AlphaFold identificaram as drogas que ativaram o receptor de serotonina de forma mais potente. A droga psicodélica LSD funciona parcialmente por essa via, e muitos pesquisadores estão procurando compostos não alucinógenos que façam a mesma coisa, como potenciais antidepressivos. “É um resultado genuinamente novo”, diz Shoichet.
Poder de previsão
Em um trabalho não publicado, a equipe de Carlsson descobriu que as estruturas AlphaFold são boas na identificação de medicamentos para uma classe de alvos muito procurada chamada receptores acoplados à proteína G, para os quais sua taxa de acerto é de cerca de 60%.
Ter confiança nas estruturas proteicas previstas pode mudar o jogo para a descoberta de medicamentos, diz Carlsson. Determinar estruturas experimentalmente não é trivial, e muitos possíveis alvos podem não ceder às ferramentas experimentais existentes. “Seria muito conveniente se pudéssemos apertar o botão e obter uma estrutura que pudéssemos usar para a descoberta de ligantes”, diz ele.
As duas proteínas escolhidas pela equipe de Shoichet e Roth são boas candidatas para confiar no AlphaFold, diz Sriram Subramaniam, biólogo estrutural da Universidade da Colúmbia Britânica em Vancouver, Canadá. Modelos experimentais de proteínas relacionadas – incluindo mapas detalhados das regiões onde os medicamentos se ligam a elas – estão prontamente disponíveis. “Se você empilhar as cartas, AlphaFold é uma mudança de paradigma. Isso muda a maneira como fazemos as coisas”, acrescenta.
“Isto não é uma panacéia”, diz Karen Akinsanya, presidente de pesquisa e desenvolvimento terapêutico da Schrödinger, uma empresa de software para medicamentos com sede na cidade de Nova York que usa o AlphaFold. As estruturas previstas são úteis para alguns alvos de drogas, mas não para outros, e nem sempre é claro o que se aplica. Em cerca de 10% dos casos, as previsões que a AlphaFold considera altamente precisas são substancialmente diferentes da estrutura experimental, descobriu um estudo 2 .
E mesmo quando as estruturas previstas podem ajudar a identificar pistas, muitas vezes são necessários modelos experimentais mais detalhados para otimizar as propriedades de um candidato a medicamento específico, acrescenta Akinsanya.
Grande aposta
Shoichet concorda que as previsões do AlphaFold não são universalmente úteis. “Havia muitos modelos que nem testamos porque achamos que eram muito ruins”, diz ele. Mas ele estima que em cerca de um terço dos casos, uma estrutura AlphaFold poderia impulsionar um projeto. “Comparado a realmente sair e conseguir uma nova estrutura, você poderia avançar o projeto em alguns anos e isso é enorme”, diz ele.
Esse é o objetivo do Isomorphic Labs, spin-off de descoberta de drogas da DeepMind em Londres. Em 7 de janeiro, a empresa anunciou acordos no valor mínimo de 82,5 milhões de dólares – e até 2,9 mil milhões de dólares se as metas comerciais forem cumpridas – para procurar medicamentos em nome dos gigantes farmacêuticos Novartis e Eli Lilly, utilizando ferramentas de aprendizagem automática como o AlphaFold.
A empresa afirma que o trabalho será auxiliado por uma nova versão do AlphaFold que pode prever as estruturas das proteínas quando elas se ligam a medicamentos e outras moléculas em interação. A DeepMind ainda não disse quando – ou se – a atualização será disponibilizada aos pesquisadores, como foram as versões anteriores do AlphaFold. Uma ferramenta concorrente chamada RoseTTAFold All-Atom 3 será disponibilizada em breve por seus desenvolvedores.
Tais ferramentas não substituirão totalmente os experimentos, dizem os cientistas, mas seu potencial para ajudar a encontrar novos medicamentos não deve ser descartado. “Há muitas pessoas que querem que o AlphaFold faça tudo, e muitos biólogos estruturais querem encontrar razões para dizer que ainda somos necessários”, diz Carlsson. “Encontrar o equilíbrio certo é difícil.”
Texto retirado de: Nature.
DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00130-8