Anticorpos nocivos são atraídos para o revestimento de proteína-RNA em metade dos cromossomos X em uma célula XX.

Por que as mulheres são muito mais suscetíveis a doenças autoimunes do que os homens? Surgiu uma nova explicação para a discrepância: um revestimento molecular normalmente encontrado em metade dos cromossomas X de uma mulher — mas não nas células dos homens — pode estar a provocar respostas imunitárias indesejadas ¹ .

O revestimento, uma mistura de RNA e proteínas, é fundamental para um processo de desenvolvimento denominado inativação do cromossomo X. Os pesquisadores já haviam implicado os hormônios sexuais e a regulação genética defeituosa no cromossomo X como fatores causadores da disparidade autoimune. Mas a descoberta de que as proteínas centrais para a inactivação do cromossoma X podem elas próprias disparar alarmes imunológicos acrescenta ainda outra camada de complexidade – e pode apontar para novas oportunidades diagnósticas e terapêuticas .

“Isso realmente acrescenta uma nova reviravolta mecanicista”, diz Laura Carrel, geneticista da Faculdade de Medicina do Estado da Pensilvânia, em Hershey.

O estudo foi publicado na Cell ¹ .

Mistério médico

As mulheres representam cerca de 80% de todos os casos de doenças autoimunes, categoria que inclui doenças como lúpus e artrite reumatóide. O que explica esse preconceito sexual tem sido um mistério há muito tempo.

“É uma questão que tem incomodado imunologistas e reumatologistas nos últimos 60 ou 70 anos”, diz Robert Lahita, reumatologista da Hackensack Meridian School of Medicine em Nutley, Nova Jersey.DNA antigo revela primeiro caso conhecido de distúrbio do desenvolvimento sexual

O principal suspeito é o cromossomo X: na maioria dos mamíferos, incluindo humanos, as células masculinas normalmente incluem apenas uma cópia, enquanto as células femininas normalmente carregam duas.

(Este artigo utiliza ‘mulheres’ e ‘feminino’ para descrever pessoas com dois cromossomas X e nenhum cromossoma Y, reflectindo a linguagem do estudo, embora reconhecendo que a identidade de género e a composição cromossómica nem sempre se alinham.)

A inativação do cromossomo X abafa a atividade de um cromossomo X na maioria das células XX, tornando sua “dose” de genes ligados ao X igual à das células XY típicas nos homens. O processo é altamente físico: longas cadeias de RNA conhecidas como XIST (pronuncia-se “exist”) enrolam-se em torno do cromossoma, atraindo dezenas de proteínas para formar complexos que amordaçam eficazmente os genes no seu interior.

Nem todos os genes permanecem intactos, no entanto, e acredita-se que aqueles que escapam à inativação do X sustentam algumas condições autoimunes. Além disso, a própria molécula XIST pode iniciar respostas imunitárias inflamatórias, relataram investigadores em 2023 ² . Mas essa não é a história toda.

XISTenciais

Há quase uma década, Howard Chang, dermatologista e geneticista molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, na Califórnia, e coautor do estudo atual, notou que muitas das proteínas que interagem com o XIST eram alvos de moléculas imunológicas equivocadas chamadas autoanticorpos.‘Acabou tudo’: a terapia CAR-T força a remissão de doenças autoimunes

Esses atores desonestos podem atacar tecidos e órgãos, levando à inflamação crônica e aos danos característicos das doenças autoimunes. Como o XIST é normalmente expresso apenas em células XX, parecia lógico pensar que os autoanticorpos que atacam as proteínas associadas ao XIST poderiam ser um problema maior para as mulheres do que para os homens.

Para testar esta ideia, Chang e seus colegas recorreram a ratos machos, que normalmente não expressam XIST. A equipe fez a bioengenharia dos ratos para produzir uma forma de XIST que não silenciou a expressão genética, mas formou os complexos complexos RNA-proteína.

A equipe induziu uma doença semelhante ao lúpus nos ratos e descobriu que os animais que expressavam XIST tinham níveis mais elevados de autoanticorpos do que aqueles que não o faziam. Suas células imunológicas também estavam em alerta máximo, um sinal de predisposição a ataques autoimunes, e apresentavam danos teciduais mais extensos.

Sobrecarga do sistema imunológico

Notavelmente, os mesmos autoanticorpos também foram identificados em amostras de sangue de pessoas com lúpus, esclerodermia e dermatomiosite – evidência de que o XIST e suas proteínas associadas são “algo que nosso sistema imunológico tem dificuldade em ignorar”, diz Allison Billi, dermatologista da Universidade de Michigan. Faculdade de Medicina em Ann Arbor.

Montserrat Anguera, geneticista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, aponta os dados humanos como validação de que os mecanismos relacionados ao XIST observados em camundongos têm relevância direta para as condições autoimunes humanas, com implicações no manejo da doença. Por exemplo, o diagnóstico direcionado a esses autoanticorpos poderia ajudar os médicos na detecção e monitoramento de vários distúrbios autoimunes.

“Este é um bom começo”, diz ela. “Se pudéssemos usar essas informações para agilizar o diagnóstico, seria incrível.”

DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00267-6

Referências

1. Dou, DR et al. Célula https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037 (2024).Artigo Google Scholar 
2. Crawford, JD et al. JCI Insight 8 , e169344 (2023).Artigo PubMed Google Scholar

Texto retirado de Nature.