Os tumores malignos podem aumentar sua capacidade de sobreviver e se espalhar suprimindo células imunológicas antitumorais em sua vizinhança, mas um estudo conduzido por pesquisadores da Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian descobriu uma nova maneira de combater esse efeito imunossupressor.
No estudo, publicado em 20 de setembro na Nature Cance r, os pesquisadores identificaram um conjunto de fatores anti-imunossupressores que podem ser secretados por células chamadas células club que revestem as vias aéreas nos pulmões. Eles mostraram em um modelo de camundongo de câncer de pulmão que esses fatores de células do clube inibem células imunossupressoras altamente potentes chamadas células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), que os tumores frequentemente recrutam para ajudá-los a escapar das respostas imunológicas antitumorais.
A inibição dos MDSCs levou a um aumento no número de células T antitumorais no local do tumor e melhorou muito a eficácia da imunoterapia PD1 aprovada pela FDA.
Esses fatores secretados por células do clube são capazes de anular as células imunossupressoras que, de outra forma, ajudariam os tumores a escapar de uma resposta antitumoral eficaz. Estamos entusiasmados com a possibilidade de desenvolver esses fatores de células do clube em um tratamento de câncer. “
Dr. Vivek Mittal, co-autor sênior, diretor de pesquisa do Neuberger Berman Lung Cancer Center e Ford-Isom Research Professor of Cardiothoracic Surgery, Weill Cornell Medicine
A pesquisa faz parte de um amplo esforço científico nas últimas décadas para encontrar maneiras de controlar o sistema imunológico contra o câncer. Esse esforço rendeu tratamentos como “inibidores de ponto de verificação imunológico” (ICIs), que desfazem parcialmente os efeitos imunossupressores dos tumores. Nos últimos anos, oncologistas também observaram que a radiação ionizante, há muito um tratamento padrão para muitos tipos de câncer, pode desfazer ainda mais essa supressão imunológica e, assim, aumentar a eficácia dos tratamentos ICI.
No novo estudo, o Dr. Mittal e os co-autores seniores Dr. Nasser Altorki, chefe da Divisão de Cirurgia Torácica da Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, e o Dr. Dingcheng Gao, professor associado de celular e a biologia do desenvolvimento da Weill Cornell Medicine se uniu para determinar como a radiação tem esse efeito de reforço imunológico.
Usando um modelo de camundongo de carcinoma de pulmão de células não pequenas, a forma mais comum de câncer de pulmão, eles primeiro estabeleceram que esse efeito atingiu o pico com uma dose moderada de radiação e causou a quadruplicação, para 40 por cento, da proporção de ICI- camundongos tratados que sobreviveram livres de tumor até o final do período de observação de dois meses.
Os pesquisadores descobriram então que a radiação tem esse efeito ao ativar e estimular a proliferação de células club residentes no pulmão, que são conhecidas por ajudar a proteger e reparar os revestimentos sensíveis das vias aéreas, em parte reduzindo a inflamação.
“É possível que vejamos um pico de estimulação dessas células em uma determinada dose de radiação porque uma dose mais baixa não estressa as células o suficiente, enquanto uma dose mais alta as mata”, disse o Dr. Altorki, que também é diretor do Neuberger Berman Lung Cancer Research Center, o David B. Skinner, MD Professor de Cirurgia Torácica e líder do Programa de Terapêutica Experimental do Sandra e Edward Meyer Cancer Center em Weill Cornell Medicine.
As células club ativadas secretam várias moléculas, e os pesquisadores descobriram que poderiam substituir a radiação por um “coquetel club” de oito dessas moléculas e obter essencialmente o mesmo resultado de aumento de ICI.
Eles também determinaram que este efeito de restauração imunológica das moléculas de células club deriva de sua inibição de MDSCs, que há muito tempo são vistas como um obstáculo para a eficácia aprimorada das imunoterapias contra o câncer.
Para confirmar a relevância dessas descobertas laboratoriais para o câncer humano, os pesquisadores analisaram amostras de soro sanguíneo de pacientes com câncer de pulmão em um ensaio clínico de radioterapia mais ICI, conduzido recentemente pelo Dr. Altorki e colegas da Weill Cornell Medicine. Eles observaram que os níveis de uma molécula chave do coquetel de clube, CC10, foram significativamente elevados na maioria (5 de 8) dos pacientes que melhoraram após o tratamento, mas em nenhum (0 de 9) dos pacientes que não melhoraram-; sugerindo que o CC10 pode ajudar os pacientes a melhorar.
Os pesquisadores agora estão trabalhando para determinar quais das moléculas em seu coquetel do clube são mais importantes para inibir MDSCs e melhorar os tratamentos de câncer. Eles também planejam investigar se essas moléculas de células club podem inibir MDSCs em outros contextos de tumor.
“Esperamos que essas moléculas secretadas sejam capazes de melhorar os tratamentos não apenas para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, mas também para pacientes com outros tipos de câncer”, disse o Dr. Gao, que também é membro do Meyer Cancer Center. ”Essas moléculas também podem ser úteis como biomarcadores prevendo a resposta à radioterapia e imunoterapia combinadas.”