Notícias

A leucemia mielóide aguda (LMA) é um câncer de sangue mortal que se origina na medula óssea e mata a maioria de suas vítimas em cinco anos. A quimioterapia tem sido o tratamento padrão de LBC há mais de 40 anos e, embora muitas vezes faça com que o câncer entre em remissão, raramente elimina completamente as células cancerígenas, o que leva à recorrência da doença em quase metade dos pacientes tratados. Tratamentos agressivos pós-remissão, como quimioterapia em altas doses ou transplantes de medula óssea, podem reduzir a chance de recorrência, mas muitos pacientes com LBC não são saudáveis ​​o suficiente para tolerá-los.

Agora, um novo estudo apresenta um tratamento alternativo que tem o potencial de eliminar completamente as células AML: uma vacina injetável à base de biomaterial que, quando combinada com quimioterapia padrão, causou recuperação completa e duradoura e imunidade contra a AML em camundongos. O estudo foi conduzido por pesquisadores do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada de Harvard, da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas John A. Paulson (SEAS) e do Instituto de Células-Tronco (SCI) e é publicado na Nature Biomedical Engineering .

Anteriormente, desenvolvemos vacinas contra o câncer contra tumores sólidos e estávamos curiosos para ver se essa tecnologia também seria eficaz no tratamento de um câncer no sangue como a LMA. Os resultados promissores da combinação desta vacina com quimioterapia podem traduzir-se em vacinas humanas que podem ser personalizadas, mas oferecem conveniência pronta para uso.

Co-primeiro autor Nisarg Shah, Ph.D., ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório de David Mooney, membro da Wyss Core Faculty. que agora é professor assistente na Universidade da Califórnia, San Diego

Um cryogel astuto

Como outras vacinas, a vacina contra a LBC “ensina” o sistema imunológico do corpo a reconhecer um invasor estrangeiro (neste caso, células cancerígenas da LMA), para que possa montar um ataque eficaz quando esse invasor aparecer. Embora as vacinas tradicionais sejam tipicamente líquidas, essa vacina é um pequeno suporte de “criogel” em forma de disco, composto principalmente de dois materiais – polietilenoglicol e alginato – que foram reticulados para formar uma matriz. Dois produtos químicos (GM-CSF e CpG-ODN) são incorporados no andaime para atrair as células dendríticas do corpo e ativá-las, juntamente com antígenos específicos para as células AML (conteúdo das células AML mortas ou um peptídeo da proteína WT-1) . As células dendríticas ativadas capturam os antígenos do local da vacina e os apresentam às células T, provocando-os a buscar e destruir as células AML e, esperançosamente,

Para testar se a vacina contra o criogel efetivamente preparou o sistema imunológico para atacar as células AML, a equipe a injetou sob a pele de camundongos saudáveis ​​e viu que resultou em um número muito maior de células T ativadas quando o conteúdo das células AML ou o WT-1 foi usado como antígeno, comparado com camundongos que receberam os produtos químicos ativadores através de uma injeção tradicional de vacina ou um andaime “em branco” sem nenhum produto químico. Eles então “desafiaram” os camundongos injetando-os com células AML que expressam WT-1 para imitar o início inicial da doença. Os ratos que receberam a vacina tradicional ou um andaime em branco sucumbiram à doença em 60 dias, enquanto os que receberam a vacina com criogel sobreviveram. Os sobreviventes foram novamente desafiados com uma segunda dose de células AML após 100 dias e não apresentaram sinais de doença,

Como a LMA se origina na medula óssea e as células cancerígenas podem “se esconder” lá para escapar do tratamento quimioterápico, a equipe analisou a medula óssea dos ratos. Eles descobriram um grande número de células T ativas e nenhum vestígio de células AML na medula de camundongos vacinados com criogel. Quando eles transplantaram medula óssea desses camundongos para camundongos saudáveis ​​que foram desafiados com células AML, todos os receptores de transplante sobreviveram enquanto um grupo controle de camundongos sucumbiu à AML em 30 dias, indicando que a proteção imunológica contra a AML era sustentada e transferível.

Resultados inesperados e melhores que o esperado

Para imitar mais de perto o cenário clínico de um paciente humano em desenvolvimento de LMA, a equipe injetou sua vacina com criogel em camundongos que tinham LMA, juntamente com o regime quimioterápico padrão que os pacientes recebem, o que faz com que as células LMA morram em grande número. A resposta das células T ativadas nos camundongos que receberam a terapia combinada foi seis vezes maior do que nos camundongos que receberam quimioterapia mais uma vacina líquida tradicional, sugerindo que o criogel era um veículo muito mais eficaz para fornecer os produtos químicos ativadores ao sistema imunológico.

Para testar a durabilidade da resposta imune gerada pelo tratamento combinado, eles colheram medula óssea de camundongos que receberam a vacina criogel com peptídeo WT-1 junto com quimioterapia e transplantaram-na em camundongos saudáveis ​​que foram então desafiados com LMA. Nenhum dos camundongos receptores desenvolveu LMA até 14 dias após o transplante, indicando que os camundongos tratados com combinação não possuíam células AML residuais na medula óssea e todos os camundongos receptores sobreviveram a um desafio posterior com as células AML enquanto os camundongos não tratados morreram em 31 dias .

Mas, quando os pesquisadores começaram a mexer nos componentes da vacina para investigar por que funcionou tão bem, viram algo completamente inesperado: as vacinas que não tinham antígeno AML eram tão eficazes em fornecer proteção quanto as vacinas que contêm conteúdo de células AML ou WT -1 péptido.

Definitivamente, ficamos surpresos e realmente não esperávamos esse resultado, porque inicialmente pensamos que incluir o antígeno na vacina era crítico. Isso nos levou a percorrer alguns caminhos de pesquisa que não tínhamos considerado antes tentar entender o que estava acontecendo. Descobrimos que as células AML realmente entram nos criogéis ao longo do tempo, exatamente onde as células dendríticas já estão concentradas e ativadas. Quando a quimioterapia faz com que um grande número de células AML morra, as células dendríticas podem captar seus restos como antígenos e gerar um forte sinal para ativar as células T contra a AML.

Co-primeiro autor Alex Najibi, um estudante de pós-graduação no laboratório Mooney

Para avaliar ainda mais a eficácia da combinação de vacinas e quimioterapia livres de antígenos, a equipe analisou a medula óssea de camundongos com LMA que receberam a vacina combinada ou livre de antígenos isoladamente. Eles descobriram que a vacina livre de antígeno sozinha não reduziu efetivamente a quantidade de células AML na medula ou aumentou o número de células T ativas, mas a terapia combinada alcançou esses dois objetivos. A combinação também causou um declínio no número de células T reguladoras (Tregs) na medula, que suprimem a função imunológica e acredita-se ser a principal razão pela qual as células AML na medula podem evitar a detecção imunológica.

O trabalho sobre a vacina contra o cryogel continua em várias linhas de investigação. A equipe de Mooney está examinando como poderia ser combinada com a tecnologia de sequenciamento para identificar antígenos específicos para o câncer de um único paciente e criar uma vacina altamente personalizada, além de explorar possíveis sinergias com células T e outras técnicas de transferência adotivas. Outros membros do laboratório estão pesquisando vacinas livres de antígenos no contexto do câncer de mama, além de investigar mais a resposta observada na AML.

Estamos muito empolgados com o desempenho de nossa vacina contra LBC, porque ela pode finalmente proporcionar uma sobrevida livre de recaídas a longo prazo para pacientes com LBC, para “limpar” células LBC residuais na medula óssea após um transplante de células-tronco ou pacientes mais velhos que não toleram transplantes ou quimioterapia em altas doses.

Mooney, que também é o corpo docente fundador e líder da plataforma de imuno-materiais do Instituto Wyss na Universidade de Harvard e professor de bioengenharia da família Robert P. Pinkas na SEAS

Texto retirado de News Medical

Imagem retirada de shinwonfi.

Deixe uma resposta

Translate »