Nesta entrevista, conversamos com o Dr. Ryan Flannigan sobre sua última pesquisa que envolveu a impressão 3D de espermatozóides. Uma técnica que um dia poderá ser usada para tratar a infertilidade masculina. 

Por favor, você poderia se apresentar e nos dizer o que inspirou sua última pesquisa sobre infertilidade?

Sou um cirurgião-cientista dedicado a fornecer as mais recentes abordagens para tratar a infertilidade masculina e condições de medicina sexual, e contribuir para futuros tratamentos inovadores em meu campo. Sempre fui apaixonado por ciência e inovação. Fui extremamente afortunado por receber meu treinamento por pioneiros no campo enquanto estava na Weill Cornell Medicine, em Nova York.

Desde o retorno a um dos departamentos de urologia mais inovadores e cientificamente produtivos do mundo na Universidade da Colúmbia Britânica, o ambiente promoveu colaborações e infraestrutura importantes para desenvolver um programa de pesquisa interdisciplinar inovador em reprodução masculina e medicina sexual.

Ver pacientes todos os dias que têm problemas que não consigo resolver atualmente me motiva a pensar de forma diferente sobre maneiras de desafiar os dogmas atuais e desenvolver soluções tecnológicas para melhorar os tratamentos para esses indivíduos.

Atualmente, cerca de 15% dos casais lutam para conceber, sendo os homens o fator que contribui para mais da metade desses casos. Por que, portanto, é tão importante encontrar novas opções de tratamento para a infertilidade? Que benefícios isso teria não apenas para a fertilidade, mas também para a saúde mental dos homens?

Lutar contra a infertilidade é muito desgastante emocionalmente para pacientes e casais. A capacidade de ter filhos e criar uma família é fundamental nas crenças de muitos indivíduos e casais e, quando os desafios são encontrados, pode ser devastador e ter consequências negativas no bem-estar e na produtividade no trabalho, entre outras áreas de suas vidas. Desenvolver novas terapias para oferecer a capacidade de casais sem opções atuais de fertilidade para potencialmente ter filhos seria uma mudança de vida.

A forma mais grave de infertilidade masculina, a azoospermia não obstrutiva (NOA), só pode ser tratada em alguns casos por meio de cirurgia e esse procedimento é bem-sucedido apenas na metade das vezes. Por que essa cirurgia nem sempre é bem-sucedida e por que alguns indivíduos com NOA não têm opções de tratamento?

Esta cirurgia depende da capacidade do cirurgião de encontrar áreas muito raras de produção ativa de espermatozóides entre os bilhões de células dentro do testículo. Mesmo usando um microscópio, é possível que não encontremos espermatozoides raros que possam existir; ou, também é possível que zero espermatozóides estejam sendo produzidos. Portanto, nesses pacientes, não é possível encontrar e recuperar espermatozoides.

É nesses grupos, onde o esperma zero pode ser encontrado, que estamos concentrando nossos esforços para desenvolver soluções tecnológicas para encontrar espermatozóides raros ou, no caso deste estudo, desenvolver a tecnologia para superar déficits na produção de espermatozóides para pacientes. Ao imprimir células em 3D em um ambiente controlado no laboratório, poderíamos potencialmente usar fatores de crescimento e nutrientes adicionais para incentivar as células-tronco a se diferenciarem e se desenvolverem em espermatozóides.

Em sua pesquisa inovadora, você conseguiu imprimir em 3D células testiculares humanas. Você pode nos contar mais sobre como você realizou sua pesquisa mais recente e o que descobriu?

Nossa pesquisa é baseada no entendimento de que a produção normal de espermatozóides é um evento altamente complexo e coordenado entre cerca de 20 tipos de células dentro do testículo que requerem comunicação celular multidirecional através do envio de moléculas entre elas ou do contato físico umas com as outras. Essas interações são especificamente coordenadas no túbulo seminífero dentro do testículo humano.

Pensamos que a citoarquitetura de impressão 3D o mais próxima possível dessa estrutura física serviria como o paradigma mais vantajoso para construirmos o restante de nossa pesquisa. Muito desenvolvimento técnico em nossos protocolos foi necessário para produzir os resultados deste artigo, e atualmente estamos trabalhando para refinar continuamente nossa metodologia e melhorar a tecnologia.

Agora você está trabalhando para ajudar a “treinar” esses espermatozoides impressos em 3D a realmente produzirem esperma. Como você está fazendo isso e o que você espera ver?

Estamos construindo um pipeline científico inovador para desenvolver essa tecnologia. Ao alavancar as principais colaborações em ciência computacional e matemática para análises e desenvolvimento de algoritmos, medicina clínica, medicina reprodutiva e engenharia biomédica, desenvolvemos a capacidade de investigar a base da produção normal de esperma humano e deficiências que contribuem para a NOA.

Em seguida, aplicamos essas descobertas a essa plataforma de bioimpressão 3D que serve como um modelo funcional para nos ajudar a realizar mais experimentos e entender a comunicação e as interações célula a célula, bem como uma potencial plataforma de terapia regenerativa.

Nossa abordagem requer desenvolvimento em duas frentes. Primeiro, estamos trabalhando para otimizar a impressão 3D física para melhor posicionar as células e escolher/desenvolver biotintas para facilitar o crescimento e o desenvolvimento das células. Este trabalho está acontecendo em nosso laboratório com a ajuda de colaboradores como a Dra. Stephanie Willerth (Universidade de Victoria Engineering & Axolotl Biotech).

Em segundo lugar, precisamos entender as necessidades celulares e a sinalização molecular à medida que as células-tronco se diferenciam através de vários estados à medida que progridem para o esperma. Para conseguir isso, estamos usando várias modalidades de sequenciamento de célula única para entender como as células estão apoiando o processo de espermatogênese, bem como os eventos moleculares que estão mudando à medida que as células-tronco se diferenciam através de vários estados celulares na espermatogênese.

Também estamos comparando como esses processos diferem das células derivadas daquelas com NOA onde está ocorrendo um problema na produção de esperma. Identificar essas lacunas pode nos permitir identificar estratégias para superar esses problemas em um ambiente controlado de laboratório. É aqui que estamos trabalhando em estreita colaboração com o Dr. Faraz Hach (Ciência da Computação, Universidade da Colúmbia Britânica) e o Dr. Geoffrey Schiebinger (Matemática, Universidade da Colúmbia Britânica) para criar e aplicar algoritmos exclusivos para entender os dados e, eventualmente, aplicá-los aos nossos Bioimpressões 3D onde poderíamos complementar as células com fatores de crescimento únicos em momentos específicos.

Você espera que um dia sua técnica seja usada para ajudar a tratar pessoas que vivem com formas intratáveis ​​de infertilidade masculina? Que outras etapas precisam acontecer antes que isso possa se tornar uma realidade?

Nosso sonho é tornar isso realidade. Temos um longo caminho de investigação científica e desenvolvimento tecnológico antes de podermos tornar esta plataforma pronta para uso clínico. É claro que esses experimentos são caros, então trabalharemos para garantir financiamento adicional e filantropia. Ao produzir esperma funcional no futuro, serão necessários dados de segurança apropriados antes da tradução para o espaço clínico.

Sua pesquisa, além de produzir essas células impressas, também ajudou a esclarecer os mecanismos genéticos por trás da NOA. Você pode nos contar mais sobre como está fazendo isso e o que descobriu até agora?

Estamos usando várias modalidades de sequenciamento de célula única para entender como as células estão apoiando o processo de espermatogênese, bem como os eventos moleculares que estão mudando à medida que as células-tronco se diferenciam através de vários estados celulares na espermatogênese. Também estamos comparando como esses processos diferem das células derivadas daquelas com NOA onde está ocorrendo um problema na produção de esperma.

Identificar essas lacunas pode nos permitir identificar estratégias para superar esses problemas em um ambiente controlado de laboratório. É aqui que estamos trabalhando em estreita colaboração com o Dr. Faraz Hach (Ciência da Computação, Universidade da Colúmbia Britânica) e o Dr. Geoffrey Schiebinger (Matemática, Universidade da Colúmbia Britânica) para criar e aplicar algoritmos exclusivos para entender os dados.

Até agora, nossos dados sugerem que algumas das células de suporte envolvidas na coordenação e suporte das células-tronco para se diferenciar em espermatozóides não estão funcionando corretamente. Assim, corrigir essas células de suporte ou suplementar fatores de crescimento e moléculas de sinalização adicionais parece ser uma estratégia potencialmente viável no futuro. Com base em nossos dados e no estado da literatura, levantamos a hipótese de que os mecanismos precisos são provavelmente bastante variáveis ​​de paciente para paciente e, portanto, uma abordagem de medicina personalizada provavelmente será necessária no futuro.

À medida que a pesquisa continua, está se tornando mais evidente que uma abordagem de tratamento “tamanho único” nem sempre é a melhor opção. Por que as opções personalizadas às vezes são mais benéficas? Você acredita que, com pesquisas contínuas, veremos mais abordagens baseadas em medicina de precisão sendo desenvolvidas?

Na medicina, os diagnósticos servem como um mecanismo para categorizar os pacientes pelo qual podemos aplicar uma abordagem sistemática de avaliação e gerenciamento. Isso é absolutamente necessário e altamente eficaz. No entanto, estamos progressivamente nos tornando mais conscientes de que a fisiologia molecular de cada indivíduo é única e nossas células funcionam e respondem de maneira muito diferente. Como tal, a interseção entre a heterogeneidade da doença e a fisiologia individual significa que todos nós provavelmente temos diferenças sutis nos requisitos de tratamento e como responderemos a essas terapias.

Portanto, quanto mais granular pudermos entender a doença e a fisiologia individuais, mais personalizada será a terapia que podemos desenvolver e aplicar para esse indivíduo e, potencialmente, fornecer a melhor chance de sucesso. Esta, em várias capacidades, será a direção da medicina futura e já está sendo implementada em muitos casos.

Apesar das consequências devastadoras da pandemia do COVID-19, ela destacou os incríveis avanços científicos que podem ser feitos por meio da colaboração. Quão importante é a colaboração para a sua pesquisa?

Nosso programa de pesquisa é altamente interdisciplinar e realmente depende de colaborações importantes para ser inovador. Somos gratos por estar trabalhando com cientistas verdadeiramente notáveis ​​em nosso laboratório (Meghan Robinson), laboratório do Dr. Faraz Hach, laboratório do Dr. Stephanie Willerth, laboratório do Dr. Geoff Schiebinger neste projeto, entre outros, por nossas várias outras direções de pesquisa (Dr. Hadi Mohammadi – Engenharia, Dr. Hong Ma – Engenharia, Dr. Nada Lallous – Biologia Urológica, Dr. Christopher Ong – Biologia Urológica, Dr. Hooman Sadri Ardekani – Biologia Reprodutiva, Dr. Peter Schlegel – Infertilidade Masculina, Dr. Dolores Lamb – Reprodutiva Biologia, Dr. Colin Collins – Genômica). 

A tecnologia e a ciência estão se movendo tão rapidamente que ser um mestre em todos os campos necessários para encontrar as soluções necessárias é um desafio para dizer o mínimo e, portanto, as colaborações são fundamentais, onde cada membro do programa de pesquisa contribui com conhecimento e inovação para um nível muito alto. nível em seu domínio. Junte todas essas peças e o produto pode ser bastante empolgante.

Quais são os próximos passos para você e sua pesquisa?

Estamos trabalhando para continuar a entender os mecanismos da espermatogênese humana normal, bem como as anormalidades que contribuem para a falha na produção de espermatozóides (NOA). Também estamos trabalhando para ajustar a biotinta e a citoarquitetura 3D em nossa plataforma de bioimpressão 3D para facilitar melhor as interações célula-célula.

Artigo retirado de News Medical.