Estudo em células e camundongos sugere que a variante APOE4 afeta o importante isolamento em torno das células nervosas.
Nenhuma variante genética é um fator de risco maior para a doença de Alzheimer do que uma chamada APOE4 . Mas exatamente como o gene estimula o dano cerebral tem sido um mistério.
Um estudo 1 já ligou o APOE4 ao processamento defeituoso do colesterol no cérebro, o que, por sua vez, leva a defeitos nas bainhas isolantes que envolvem as fibras nervosas e facilitam sua atividade elétrica. Os resultados preliminares indicam que essas alterações podem causar déficits de memória e aprendizado. E o trabalho sugere que as drogas que restauram o processamento do colesterol no cérebro podem tratar a doença.
“Isso se encaixa na ideia de que o colesterol precisa estar no lugar certo”, diz Gregory Thatcher, biólogo químico da Universidade do Arizona em Tucson.
lipídios insípidos
Herdar uma única cópia do APOE4 aumenta o risco de desenvolver Alzheimer em cerca de 3 vezes; ter duas cópias aumenta as chances de 8 a 12 vezes. As interações entre a proteína codificada por APOE4 e placas pegajosas de amiloide – uma substância ligada à morte de células cerebrais – no cérebro explicam parcialmente a conexão. Mas essas interações não são toda a história.
Como o neurocientista Li-Huei Tsai, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) em Cambridge, e seus colegas relatam hoje na Nature , o APOE4 aciona células cerebrais produtoras de isolamento conhecidas como oligodendrócitos para acumular a molécula gordurosa colesterol – um tipo de lipídio – em todos os lugares errados.
Isso interfere na capacidade das células de cobrir as fibras nervosas em um invólucro protetor feito de um material rico em lipídios chamado mielina. A sinalização elétrica no cérebro diminui e a cognição geralmente sofre.
Um corante azul mostra os níveis de lipídios em amostras de cérebro de camundongos: dois (à esquerda) de camundongos com uma variante genética chamada APOE3 e dois (à direita) de camundongos com uma variante chamada APOE4 , que em humanos está associada à doença de Alzheimer. Crédito: Elie Dolgin
A equipe de Tsai já havia relacionado alterações lipídicas a disfunções em outros tipos de células, incluindo algumas que oferecem suporte estrutural aos neurônios 2 e outras que fornecem proteção imunológica para o cérebro 3 . As descobertas mais recentes adicionam oligodendrócitos e sua função essencial de mielina à mistura.
“É realmente juntar todas as peças”, diz Julia TCW, neurocientista da Universidade de Boston, em Massachusetts.
Engarrafamento de colesterol
Trabalhando com o biólogo computacional do MIT Manolis Kellis, Tsai e seus colegas começaram analisando os padrões de atividade genética no tecido do córtex pré-frontal – o centro cognitivo do cérebro – de 32 pessoas falecidas que tinham duas, uma ou nenhuma cópia do APOE4 e uma série de histórias de Alzheimer .
Quando os pesquisadores examinaram células cerebrais afetadas por APOE4 , observaram anormalidades em muitos sistemas de metabolização de lipídios. Mas os defeitos em como os oligodendrócitos processavam o colesterol pareciam “particularmente graves”, diz Tsai.
A equipe criou culturas de oligodendrócitos humanos com várias formas do gene APOE . Células com a variante APOE4 , descobriu o grupo, tendiam a acumular colesterol dentro de organelas internas. Eles expeliram quantidades relativamente baixas de colesterol, o que os tornou menos hábeis na formação de bainhas de mielina.
Os pesquisadores então trataram as células portadoras de APOE4 com a droga ciclodextrina, que estimula a remoção do colesterol. Isso ajudou a restaurar a formação de mielina. Os pesquisadores também descobriram que em camundongos com duas cópias de APOE4 , a ciclodextrina parecia eliminar o colesterol do cérebro, melhorar o fluxo de colesterol nas bainhas de mielina e aumentar o desempenho cognitivo dos animais.
destruidor de colesterol
As descobertas do camundongo se encaixam na experiência de uma pessoa com Alzheimer que tomou uma formulação semelhante de ciclodextrina em um programa especial de acesso a medicamentos, conforme relatado em 2020 pelo fabricante do medicamento, Cyclo Therapeutics em Gainesville, Flórida. As funções cognitivas do indivíduo permaneceram estáveis ao longo de 18 meses de tratamento, diz a empresa.
No entanto, a ciclodextrina pode não ser ideal para corrigir desequilíbrios lipídicos no cérebro. “É uma espécie de marreta”, diz Leyla Akay, neurocientista do laboratório de Tsai e coautora do estudo mais recente. “Apenas esgota o colesterol das células.”
Mas terapias melhores podem surgir agora que Tsai e sua equipe ajudaram a colocar a desregulação do colesterol no mapa de pesquisa do Alzheimer. “Este estudo destaca a importância do colesterol no cérebro”, diz Irina Pikuleva, bioquímica da Case Western Reserve University em Cleveland, Ohio, “e agora precisamos tentar todas as estratégias disponíveis para atingir o colesterol cerebral”.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03724-2
Artigo retirado de Nature
