Promete amplos benefícios clínicos, desde transplante de medula óssea até terapias para coração, cérebro, pele e pulmões
Num salto no sentido de tornar a terapia com células estaminais amplamente disponível, investigadores do Ansary Stem Cell Institute do Weill Cornell Medical College descobriram que as células endoteliais, os blocos de construção mais básicos do sistema vascular, produzem factores de crescimento que podem produzir grandes quantidades de células estaminais adultas. células e sua progênie ao longo de semanas. Até agora, as culturas de células estaminais adultas morriam dentro de quatro ou cinco dias, apesar dos melhores esforços para as cultivar.
“Esta é uma pesquisa inovadora com aplicação potencial para regeneração de órgãos e inibição do crescimento de células cancerígenas”, disse o Dr. Antonio M. Gotto Jr., Reitor Stephen e Suzanne Weiss do Weill Cornell Medical College e Reitor de Assuntos Médicos da Universidade Cornell. “Estamos em dívida com Shahla e Hushang Ansary por fundarem este Instituto e com a Iniciativa Tri-Institucional de Células-Tronco da Fundação Starr pelo apoio contínuo.”
Esta nova descoberta estabelece o conceito inovador de que os vasos sanguíneos não são apenas canais passivos para o fornecimento de oxigénio e nutrientes, mas também são programados para manter e proliferar células estaminais e as suas formas maduras em órgãos adultos. Utilizando uma nova abordagem para aproveitar o potencial das células endoteliais através da “co-cultura” delas com células estaminais, os investigadores descobriram os meios para fabricar um fornecimento ilimitado de células estaminais relacionadas com o sangue que podem eventualmente garantir que qualquer pessoa que necessite de um transplante de medula óssea pode conseguir um.
O modelo de células vasculares estabelecido neste estudo também poderia ser usado para cultivar células-tronco funcionais abundantes de outros órgãos, como cérebro, coração, pele e pulmões. Um artigo detalhando essas descobertas aparece na edição de 5 de março da revista Cell Stem Cell .
Nos órgãos adultos, existem poucas células-tronco que ocorrem naturalmente, portanto, usá-las para a regeneração de órgãos é impraticável. Até agora, as estratégias para expandir culturas de células estaminais adultas, que invariavelmente utilizavam factores de crescimento de origem animal, soro e células alimentadoras geneticamente manipuladas, tiveram apenas um sucesso marginal. Este estudo, que emprega células endoteliais para propagar células-tronco sem adição de fatores de crescimento e soro, provavelmente revolucionará o uso de células-tronco adultas para regeneração de órgãos, bem como decifrará a complexa fisiologia das células-tronco adultas.
“Este estudo terá um grande impacto no tratamento de qualquer doença relacionada ao sangue que exija um transplante de células-tronco”, diz o autor sênior do estudo, Dr. Shahin Rafii, professor Arthur B. Belfer em Medicina Genética, codiretor do o Ansary Stem Cell Institute e um investigador do Howard Hughes Medical Institute, no Weill Cornell Medical College. Atualmente, células-tronco derivadas da medula óssea ou do sangue do cordão umbilical são usadas para tratar pacientes que necessitam de transplantes de medula óssea. A maioria dos transplantes de células-tronco são bem-sucedidos, mas devido à escassez de medula óssea e células sanguíneas do cordão umbilical geneticamente compatíveis, muitos pacientes não podem se beneficiar do procedimento.
“Ao longo das últimas décadas, foram gastos fundos substanciais para desenvolver plataformas para expandir as culturas de células estaminais adultas, mas estes esforços nunca foram capazes de fazer com que uma célula estaminal adulta autêntica se auto-renovasse para além de alguns dias”, continua o Dr. . “A maioria das células-tronco, mesmo na presença de múltiplos fatores de crescimento, soro e suporte de células estromais não endoteliais genéricas, morre após alguns dias. Agora, empregando nossas co-culturas de células-tronco endoteliais, podemos propagar células-tronco adultas genuínas células na ausência de fatores externos e soro além de 21 dias com índice de expansão superior a 400 vezes.”
Se esta estratégia de expansão de células estaminais de base vascular continuar a ser validada, os médicos poderão utilizar qualquer fonte de células estaminais hematopoiéticas (produtoras de sangue), propagá-las exponencialmente e armazenar as células para transplante em pacientes.
Pela primeira vez, o estudo demonstra como esta nova plataforma de células vasculares ou “nicho vascular” pode auto-renovar células-tronco hematopoiéticas adultas durante semanas, tanto in vitro quanto in vivo, através da co-cultura delas em um leito de células endoteliais. Os pesquisadores escolheram células endoteliais porque estão em contato próximo com células-tronco do sangue, e trabalhos anteriores do laboratório do Dr. Rafii demonstraram que as células endoteliais produzem novos fatores de crescimento ativos para células-tronco. Contudo, a manutenção das células endoteliais é complicada e se não forem “alimentadas” com substâncias específicas, tais como factores de crescimento conhecidos como “factores angiogénicos”, morrem imediatamente. Para contornar este problema, os investigadores modificaram geneticamente as células endoteliais para permanecerem num estado de sobrevivência a longo prazo, inserindo um gene recentemente descoberto clonado a partir de adenovírus, que não promove a transformação oncogénica das células humanas. Esta descoberta anterior, usando um único gene para colocar as células endoteliais em um estado de “animação suspensa” de longa duração sem prejudicar sua capacidade de produzir vasos sanguíneos, também foi descoberta no laboratório do Dr. Rafii e publicada na revista Proceedings of National Academy Sciences em 2008.
Células endoteliais poderiam gerar células-tronco e sua progênie diferenciada
Neste estudo, os investigadores também descobriram que as células endoteliais não só poderiam expandir as células estaminais, mas também instruir as células estaminais a gerar uma descendência diferenciada madura que poderia formar células imunitárias, plaquetas e glóbulos vermelhos e brancos, todos os quais constituem sangue funcional.
“Somos o primeiro grupo a demonstrar que as células endoteliais elaboram um repertório de fatores de crescimento ativos para células-tronco que não apenas estimulam a expansão das células-tronco, mas também orquestram a diferenciação dessas células-tronco em sua progênie madura”, diz o Dr. investigador sênior do Weill Cornell Medical College e primeiro autor do estudo. “Por exemplo, descobrimos que a expressão de fatores ativos específicos de células-tronco, nomeadamente ligantes Notch, pelas células endoteliais que revestem a parede dos vasos sanguíneos em funcionamento promove a proliferação das células-tronco formadoras de sangue. A inibição desses fatores específicos em as células endoteliais resultaram na falha na regeneração das células-tronco formadoras de sangue. Essas descobertas sugerem que as células endoteliais diretamente, por meio da expressão de citocinas ativas em células-tronco, promovem a reconstituição das células-tronco.”
Descrevendo ainda mais esse conceito inovador, em um artigo de alto impacto publicado na edição de janeiro de 2010 da Nature Reviews Cancer, os Drs. Rafii e Butler, e o Dr. Hideki Kobayashi, que também é coautor do estudo atual, elaboraram fatores de crescimento específicos produzidos por células endoteliais que promovem o crescimento de células tumorais além de células-tronco.
O desenvolvimento da tecnologia de células vasculares que apoia o crescimento duradouro de células estaminais também permitirá aos cientistas gerar fontes abundantes de células estaminais funcionais e malignas para estudos genéticos e básicos. Este estudo também resolveu uma controvérsia de longa data em que vários grupos afirmavam que as células formadoras de osso (osteoblastos) apoiavam exclusivamente a expansão das células estaminais formadoras de sangue. “No entanto, usando uma abordagem de imagem molecular altamente sofisticada, mostramos que as células-tronco formadoras de sangue em regeneração na medula óssea estão em contato íntimo com os vasos sanguíneos, indicando que as células endoteliais são o regulador predominante do repovoamento de células-tronco na medula óssea adulta. ”, afirma o Dr. Daniel Nolan, cientista sênior do laboratório do Dr. Rafii e coautor do novo estudo.
Uma outra preocupação importante abordada neste estudo foi se a expansão forçada das células estaminais durante um longo período de tempo induziria mutações cancerígenas nas células estaminais. No entanto, os autores deste estudo mostram que, mesmo após um ano, não houve indicação de formação de tumores, como leucemias, quando as células-tronco expandidas foram transplantadas novamente em camundongos. Isto sugere que as células endoteliais fornecem um meio que prolifera células-tronco sem criar risco de câncer.
A descoberta atual representa o culminar de muitos anos de trabalho do Dr. Rafii e seu laboratório, incluindo suas pesquisas na conversão de células-tronco espermatogoniais de camundongos adultos em células endoteliais (Nature, setembro de 2007) e na derivação de células endoteliais copiosas e estáveis de células- tronco embrionárias humanas. células (Nature Biotechnology, 17 de janeiro de 2010).
A capacidade de gerar muitas células endoteliais estáveis a partir de células-tronco embrionárias humanas leva a novas oportunidades de pesquisa de acordo com o Dr. Zev Rosenwaks que é coautor deste estudo e diretor e médico-chefe do Ronald O. Perelman e Claudia Cohen Center for Reproductive Medicine, bem como diretora da Unidade Tri-Institucional de Derivação de Células-Tronco do Weill Cornell Medical College.
Rosenwaks diz: “A geração de células endoteliais derivadas de células-tronco embrionárias doentes que estão sendo propagadas em nossa Unidade de Derivação abrirá novos caminhos de pesquisa para escutar molecularmente a comunicação entre células vasculares e células-tronco. Esta linha inovadora de investigação – – determinar como as células vasculares humanas normais e anormais induzem a formação de órgãos durante o desenvolvimento de embriões e como a disfunção das células endoteliais resulta em defeitos de desenvolvimento – estabelecerá as bases para novas plataformas para a regeneração terapêutica de órgãos.”
Dr. Rafii vê ainda mais oportunidades. “A identificação de fatores de crescimento ainda não reconhecidos produzidos pelo endotélio derivado de células embrionárias humanas e células endoteliais adultas que suportam a expansão e diferenciação de células-tronco estabelecerá uma nova arena na biologia de células-tronco. Seremos capazes de ativar seletivamente células endoteliais não apenas para induzir regeneração de órgãos, mas também para inibir especificamente a produção de fatores derivados de células endoteliais, a fim de bloquear o crescimento de tumores. Nossas descobertas são os primeiros passos em direção a tais objetivos e destacam o potencial das células vasculares para gerar células-tronco suficientes para órgãos terapêuticos regeneração, direcionamento de tumores e aplicações de terapia genética”, conclui o Dr. Rafii.
Artigo retirado de News Medical.
