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Uma pequena proteína irregular parece ser a chave de como as células-tronco cancerígenas se diferenciam e permitem a metástase, de acordo com pesquisadores da Rice University e da Duke University School of Medicine.

Cientistas do arroz que formaram várias teorias sobre como o câncer cresce e se espalha conectam os pontos a um quadro mais completo da mecânica do tumor. No centro, eles encontraram o JAG1, um ligante, ou pequena proteína, que interage com uma via de sinalização crítica para regular o destino das células.

Seu novo artigo no Proceedings of the National Academies of Sciences apoiado por experimentos na Duke mostra como e por que algumas células se diferenciam dentro de tumores e como se espalham.

Os pesquisadores liderados por membros do Centro de Física Teórica Biológica (CTBP) de Rice estenderam seus modelos de células-tronco híbridas epiteliais-mesenquimais que têm a capacidade de não apenas resistir à quimioterapia, mas também se agrupar em pequenos grupos e metastatizar.

As células epiteliais formam tecidos que revestem as superfícies externas dos órgãos. As células mesenquimais são células móveis normalmente envolvidas em processos como o reparo de feridas. A transição epitelial-mesenquimal (EMT) é o processo pelo qual as células epiteliais se tornam células mesenquimais migratórias. Câncer seqüestra este processo e se torna mais agressivo, parando-o no meio para formar os híbridos metastatizantes.

A equipe de Rice já havia publicado teorias sobre como as células-tronco cancerosas se comunicam umas com as outras e com o mundo exterior, assumindo o controle da via de sinalização do entalhe envolvida na sinalização extracelular, na cicatrização de feridas e no desenvolvimento embrionário. Nesses estudos, eles descobriram como os ligantes que ativam o caminho se desgarram para manter as células cancerígenas migrantes juntas e ajudá-las a se unir aos tecidos conectivos em novos locais.

O novo trabalho reúne todas as descobertas duramente obtidas em um quadro coeso, com o JAG1 como principal suspeito e proteínas inflamatórias em um papel de apoio.

Os pesquisadores da Rice, liderados pelos físicos José Onuchic e Herbert Levine, também descreveram pela primeira vez como as proteínas inflamatórias, incluindo a citocina interleucina 6, amplificam os sinais entre as proteínas entalhadas e irregulares que suportam as células-tronco mesenquimais epiteliais híbridas.

“Temos um modelo de EMT, um modelo de stemness, um modelo de metabolismo do câncer e um modelo de notch-delta”, disse Onuchic. “Em um sistema real, todos esses modelos estão acoplados. E neste caso particular, mostramos que, sob estresse, os denteados estão envolvidos em todos eles.

“O caminho notch-delta cria comunicação entre as células, mas as coisas se tornam problemáticas quando o receptor é irregular ao invés do delta”, disse ele.

“Nós já sabíamos que o JAG1 era primordial para as células assumirem esse estado (híbrido), onde podem enviar e receber sinais e coordenar com outras células para migrar juntas”, disse Federico Bocci, co-autor do estudo e estudante de pós-graduação na Rice. . “E também sabíamos que essas moléculas se correlacionam com o potencial de proliferação das células.

“Juntos, eles nos dão uma visão geral de por que acreditamos que ser um mediador crucial da heterogeneidade epitelial-mesenquimal das células do tecido e um importante ator nessa fuga metastática”, disse ele.

A equipe da Duke, liderada por Gayathri Devi, professor associado de cirurgia e patologia e diretor do programa do Consórcio Duke Inflamatório de Câncer de Mama, viu evidências de heterogeneidade em experimentos de laboratório em células de câncer de mama altamente agressivas e inflamatórias.

“Esta heterogeneidade continua a ser um grande obstáculo para qualquer avanço clínico, porque nenhuma ‘bala mágica’ pode erradicar todos os tipos de células em um tumor”, disse ela. “Assim, após a maioria das terapias, algumas células são deixadas ilesas, um cenário que pode levar à recaída do tumor”.

Duke, estudante de pós-graduação Larisa Gearhart-Serna, co-principal autora do artigo, usou um novo modelo organoide tumoral de células inflamatórias de câncer de mama que é enriquecido com células-tronco de câncer desenvolvidas anteriormente no laboratório de Devi para mostrar que a redução da presença de JAG1 afetou o câncer propriedades semelhantes a hastes e capacidade de proliferar. O trabalho pode levar a terapias que rastreiam e destroem essas células.

“JAG1 pode desempenhar papéis cruciais na regulação desta heterogeneidade, e inibir seus níveis pode reduzir significativamente a formação de tumores”, disse Devi. “Estamos agora usando esses modelos organoides tumorais derivados de pacientes para identificar alvos drogáveis ​​na via de sinalização do entalhe.”

Bocci disse que as células-tronco mesenquimais tendem a permanecer perto da periferia de um tumor, onde são expostas ao ambiente circundante, particularmente as proteínas inflamatórias suspeitas. Células no interior do tumor tendem a se espalhar e se tornam híbridos que são mais difíceis de serem destruídos pelas drogas.

“Isso também destaca o papel do denteado como um mediador crucial, conectando todos esses diferentes eixos de progressão do tumor”, disse Bocci.

Onuchic observou ligantes irregulares são importantes para o sistema inflamatório do corpo, reduzindo assim o seu número traz riscos de sua própria.

“Aprendemos que quando coisas ruins acontecem e as células estão sob estresse, há altos níveis de irregularidades na vizinhança”, disse ele. “Qualquer terapia que venha deste trabalho estará relacionada ao controle do nível irregular, mas você não pode se livrar completamente porque tem funções benéficas.”

Levine sugerido irregular poderia servir como um alvo para novas ferramentas de diagnóstico.

“Há um outro aspecto do que este trabalho nos ajuda a fazer, e é julgar se um tumor é agressivo o suficiente para tratar”, disse ele. “Há muita literatura baseada na medição de tumores para entender as chances de uma pessoa ter uma doença metastática. Se pudermos identificar características como irregular que nos ajudam a dizer se um tumor é realmente agressivo, esse também será um resultado importante.”

REFERÊNCIAS:

Texto traduzido do site News-Medical.net

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