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Os seres humanos enfrentam uma ameaça diária de infecção por vírus nocivos. Para repeli-los, nosso sistema imunológico cria uma resposta imediata após a invasão, que depende de sua capacidade de reconhecer características gerais que indicam que os vírus são entidades estranhas. Esse tipo de reação, gerada por um antigo ramo do sistema imunológico conhecido como imunidade inata, ocorre em todas as plantas e animais. Muitos genes envolvidos nas respostas imunes inatas são conservados evolutivamente e codificam proteínas que são utilizadas para fins de defesa em diferentes espécies 1 – 3 . Escrevendo na Nature , Cohen et al. 4relatam que algumas espécies bacterianas lutam contra infecções virais usando um mecanismo imunológico inato que está relacionado a um dos componentes centrais da imunidade inata em animais, denominado via cGAS-STING. Suas descobertas revelam que esse sistema de defesa antiviral crucial em animais pode ter suas raízes evolutivas nas bactérias.

Houve um aumento nas evidências indicando que os sistemas de defesa que medeiam a imunidade inata em animais têm contrapartes nas bactérias. Por exemplo, componentes de proteínas chamados domínios TIR, que estão presentes em proteínas de defesa em mamíferos e plantas, podem reconhecer marcas moleculares de agentes causadores de doenças conhecidos como PAMPs e, então, desencadear uma resposta imune. Os domínios TIR são evolutivamente conservados em bactérias, protegendo-as de vírus chamados fagos 5 . Outro exemplo é o mecanismo antiviral que tem como alvo o RNA e depende de proteínas chamadas Argonautas, encontradas em plantas e animais. Este sistema também tem um papel nas respostas de defesa em bactérias e organismos unicelulares conhecidos como arquéias 6 , 7 .

A conservação evolutiva desses mecanismos imunes inatos em bactérias e mamíferos sugere que tais vias podem ter surgido primeiro nas bactérias como proteção contra fagos e, desde então, evoluíram para defesas diferentes, mas relacionadas, na árvore da vida. Uma questão em aberto é quantas das defesas imunológicas inatas encontradas em animais podem ter evoluído a partir de sistemas bacterianos antigos.

Quando a via cGAS – STING 8 , 9 em animais detecta vírus invasores em uma célula, ela ativa uma resposta que medeia as defesas antivirais ou desencadeia a morte celular 10 . Os cgas enzima funciona neste defesa por detecção e de ligação ao ADN viral de cadeia dupla, e, em seguida, induzir a 11 na produção de um tipo de molécula de sinalização chamado cGAMP, que é denominado um dinucleótido cíclico. A ligação do cGAMP à proteína STING desencadeia uma cascata de sinalização que desencadeia uma resposta antiviral.

Cohen e colegas analisaram regiões de genomas bacterianos em que os genes de defesa estão agrupados e notaram que o gene que codifica cGAS costumava estar localizado próximo a genes cujos produtos estavam envolvidos em outros sistemas de defesa antifago, como CRISPR-Cas. Os autores, portanto, questionaram se o cGAS poderia ter um papel nas defesas anti-fágicas.

Para testar essa ideia, Cohen et al. bactérias modificadas sem um sistema cGAS para expressar genes que codificam tais sistemas. Os autores testaram dois sistemas cGAS representativos (compreendendo o gene que codifica cGAS e três genes adjacentes) das espécies bacterianas Vibrio cholerae e Escherichia coli. Ambos os sistemas cGAS conferiram resistência à infecção por diversos fagos. Quando os autores interromperam a sequência de DNA dos genes do sistema cGAS, a resistência à infecção por fago foi completamente perdida – confirmando que as bactérias usam essa via de sinalização do cGAS para defesa antiviral, tanto quanto os eucariotos (organismos multicelulares que têm um núcleo em suas células). Os autores chamaram esse sistema de defesa antifago de sistema de sinalização anti-fago baseado em oligonucleotídeo cíclico (CBASS). Os genes que codificam as proteínas cGAS estão presentes em aproximadamente 10% de todos os genomas bacterianos 12 sequenciados , sugerindo que os sistemas CBASS têm um papel generalizado nas defesas dos antifagos.

A via a jusante da produção de cGAMP em bactérias difere daquela em animais. Os autores relatam que, em bactérias, a produção de cGAMP ativou uma enzima fosfolipase em alguns sistemas CBASS (Fig. 1). Essa fosfolipase ativada então degradou as moléculas de fosfolipídios na membrana da célula bacteriana, matando a bactéria infectada. Esse ‘suicídio’ celular poderia proteger uma população de células bacterianas porque a destruição das células infectadas por meio desse processo impede que o fago se espalhe para as bactérias vizinhas.

Figura 1 | Uma defesa bacteriana contra a infecção viral. Cohen et al. 4 relatam um sistema de defesa que é usado por bactérias para combater infecções por vírus que infectam bactérias chamados fagos. Depois que a infecção por fago é detectada (por meio de um mecanismo desconhecido), a enzima cGAS é ativada, produzindo a molécula cGAMP. Tais mudanças na atividade de cGAS e níveis de cGAMP em resposta à infecção viral também ocorrem em uma variedade de organismos multicelulares, incluindo humanos. No sistema bacteriano, o aumento do cGAMP pode levar à ativação de uma enzima fosfolipase que degrada as moléculas de fosfolipídios na membrana da célula bacteriana. Esse processo mata a célula bacteriana e pode impedir que a infecção viral se espalhe para as células vizinhas.

Em algumas espécies bacterianas, os sistemas de defesa CBASS identificados por Cohen e colegas careciam de um componente fosfolipase. Em vez disso, esses sistemas codificam proteínas que podem desencadear o suicídio celular por meio de mecanismos alternativos, como a degradação do genoma bacteriano ou a criação de um orifício na membrana celular por meio da ação de uma proteína formadora de poros. Mas se esses sistemas matam as células dessa forma ainda precisa ser testado. Em alguns casos, os sistemas CBASS codificam uma proteína na qual um domínio TIR foi fundido a um domínio STING semelhante ao dos eucariotos. A conservação evolutiva desses domínios em um sistema de defesa antiviral em bactérias sugere que eles podem representar a origem evolucionária antiga do sistema de defesa cGAS – STING eucariótico.

Embora alguns sistemas CBASS tivessem apenas genes cGAS e componentes necessários para a morte celular bacteriana, outros tinham genes cujos produtos estavam associados à ubiquitinação, uma via de modificação de proteínas em células eucarióticas. Nesse processo, uma proteína chamada ubiquitina é ligada a um alvo por uma reação mediada por enzima. Os sistemas CBASS incluíram proteínas que têm vários componentes associados à ubiquitinação eucariótica: domínios E1 e E2, normalmente encontrados em enzimas que medeiam a ativação e transferência de ubiquitina, respectivamente, e domínios JAB, que são encontrados em proteínas que removem a ubiquitina dos alvos. Ubiquitinação ajusta a duração e intensidade das respostas imunes inatas em animais 13. Isso fornece ainda outro elo conectando as respostas antivirais bacterianas e animais. Os componentes de ubiquitinação do sistema CBASS de E. coli eram necessários para defesa contra alguns, mas não todos os fagos, sugerindo que essas proteínas podem permitir que os sistemas reconheçam proteínas ou características específicas do fago, em vez de serem uma propriedade mais geral dos fagos – refinando assim a atividade desses sistemas.

Os sistemas de defesa antifago em bactérias podem ser um alvo de proteínas inibidoras codificadas por fago. Por exemplo, as proteínas do fago podem bloquear as defesas CRISPR-Cas 14. É altamente provável que alguns fagos tenham desenvolvido maneiras de inibir sistemas CBASS. Diferentes sistemas CBASS codificam um conjunto diversificado de moléculas e componentes de sinalização de oligonucleotídeos cíclicos, sugerindo que o suicídio celular ocorre por meio de uma série de mecanismos. A diversidade desses componentes do sistema CBASS é provavelmente impulsionada pela necessidade de evitar um contra-ataque de fago se, por exemplo, uma proteína codificada por fago pudesse inativar uma molécula de sinalização de oligonucleotídeo cíclico particular. A pressão seletiva dos sistemas anti-fágicos que os fagos encontram levaria inevitavelmente à evolução das contra-medidas nesses vírus. Uma área estimulante para pesquisas futuras será a busca por tais inibidores de fago de sistemas CBASS.

Um aspecto-chave da função do cGAS na defesa bacteriana que permanece desconhecido é o sinal que o sistema imunológico detecta para reconhecer que uma infecção viral está ocorrendo. Em eucariotos, qualquer DNA de fita dupla viral no citoplasma pode ser reconhecido como uma entidade estranha porque o DNA eucarioto está geralmente confinado ao núcleo e ausente do citoplasma. Para distinguir o DNA viral citoplasmático do DNA bacteriano, uma bactéria sem núcleo presumivelmente exigiria um sensor com uma capacidade diferenciada para identificar DNA estranho. Uma possibilidade é que os sistemas CBASS reconheçam o DNA do fago especificamente no estado linear e relaxado que ocorre imediatamente após ele ter entrado na célula bacteriana. Talvez as proteínas que possuem domínios E1, E2 e JAB em sistemas CBASS forneçam refinamento adicional para auxiliar o sucesso deste aspecto de reconhecimento de fago.

O estudo de Cohen e seus colegas é particularmente notável por destacar os paralelos impressionantes entre a imunidade inata em eucariotos e bactérias. O número de sistemas anti-fágicos bacterianos conhecidos está crescendo rapidamente 5 , 15 , 16 , e é provável que muitas outras conexões interessantes ainda devam ser descobertas.

Texto e créditos da imagem retirados de Nature.

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