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O impacto catastrófico na saúde global e socioeconômico do COVID-19, junto com a ausência de quaisquer remédios preventivos ou terapêuticos claramente eficazes, criou uma enorme necessidade médica não atendida. Respostas rápidas de governos, academia e indústria já resultaram na produção de mais de 180 vacinas candidatas 1 , 42 das quais estão sendo testadas em humanos no momento em que este livro foi escrito. A considerável flexibilidade de design dos novos tipos de tecnologia de vacinas deu a esses candidatos uma vantagem inicial na corrida. Alguns dos candidatos, que são baseados em ácidos nucléicos (como o RNA mensageiro), entraram em testes em humanos 2 já em março. Nesta edição, Mulligan et al. 3 e Sahin et al. 4relatar resultados de ensaios clínicos para uma vacina COVID-19 chamada BNT162b1, que contém mRNA que codifica parte de uma proteína encontrada na superfície do coronavírus SARS-CoV-2. Esta vacina, fabricada pela Pfizer e BioNTech, foi testada em adultos em um ensaio clínico combinado de fase I e fase II.

O objetivo principal dos ensaios clínicos de vacinas de fase I / II é avaliar a segurança em curto prazo, verificar a dosagem e avaliar os aspectos da reação do corpo à vacina – efeitos conhecidos como reatogenicidade. A reatogenicidade pode incluir dor localizada, vermelhidão ou inchaço no local da injeção da vacina, bem como sintomas sistêmicos em outras partes do corpo, como febre, dor muscular e dor de cabeça. Alguma reatogenicidade pode ser esperada como um sinal normal de que o sistema imunológico está gerando uma resposta à vacina e, portanto, a avaliação de segurança da fase inicial concentra-se particularmente nos efeitos mais graves.

O objetivo secundário desses testes clínicos em estágio inicial é avaliar a imunogenicidade – a capacidade de uma vacina para estimular uma resposta imune detectável ao alvo da vacina (Fig. 1). Isso normalmente envolve a avaliação de componentes do que é conhecido como o ramo adaptativo do sistema imunológico. As características de interesse são respostas de anticorpos específicos à vacina e células imunes chamadas células T CD4 (ou auxiliares) e células T CD8 (citotóxicas). Essas células T podem atingir diretamente células infectadas com o vírus ou colaborar com células B produtoras de anticorpos. As melhores vacinas provocam respostas duradouras que produzem anticorpos ‘neutralizantes’, que atuam para impedir ou impedir que um agente infeccioso cause doenças 5. Uma vez que os testes de fase I e II tenham sido concluídos, um estudo de fase III pode ser conduzido para determinar se a vacina afeta o quão suscetíveis as pessoas são a uma doença.

figura 1
Figura 1 | Avaliação de uma vacina que tem como alvo o coronavírus SARS-CoV-2. Mulligan et al. 3 e Sahin et al. 4 relatar resultados de ensaios clínicos de vacinas para um estudo combinado de fase I e fase II. a , A vacina contém RNA mensageiro em uma nanopartícula lipídica que é captada por células humanas. O mRNA codifica uma região da proteína spike do coronavírus denominada domínio de ligação ao receptor (RBD). bApós a vacinação, os autores monitoraram as respostas dos participantes do ensaio. Um tipo de resposta avaliada foi a ‘reatogenicidade’ – sinais de reação do corpo à vacinação, como inchaço local no local da injeção ou efeitos sistêmicos em outras partes do corpo, por exemplo, dor de cabeça ou febre. Outro tipo de resposta avaliada, denominado imunogenicidade, relaciona-se a sinais de defesa do sistema imunológico contra o alvo da vacina, conforme indicado pela presença de anticorpos específicos para RBD e células T específicas para RBD que produzem a molécula sinalizadora interferon-γ. Os resultados de reatogenicidade e imunogenicidade foram aceitáveis ​​para este trabalho de ensaio clínico em estágio inicial.

Mulligan, Sahin e seus respectivos colegas fornecem os primeiros insights sobre a reatogenicidade e imunogenicidade do BNT162b1. Esta vacina consiste em um mRNA injetado que codifica parte da proteína ‘spike’ do SARS-CoV-2 – uma região da proteína conhecida como domínio de ligação ao receptor (RBD), que permite ao vírus se envolver e infectar células humanas . Os anticorpos que se ligam ao RBD fornecem uma maneira de interferir com um ponto de partida importante no ciclo de infecção da SARS-CoV-2 e, assim, atacam esse calcanhar de Aquiles viral. Consequentemente, o RBD e a proteína spike são os alvos da maioria das vacinas candidatas.

Mulligan e colegas administraram a vacina em uma das 3 doses (10, 30 e 100 microgramas) em 36 adultos saudáveis ​​(faixa etária de 18 a 55 anos), com outros 9 participantes recebendo tratamento com placebo. O ensaio de Sahin e colegas não teve um grupo de controle com placebo e envolveu 60 participantes que receberam a vacina em uma das 5 doses (1, 10, 30, 50 e 60 µg). Os participantes em ambos os ensaios em todos os grupos, exceto os de dosagem mais alta (100 e 60 µg, respectivamente) receberam 2 vacinações em intervalos de 3 semanas, no que é conhecido como regime de injeção de estímulo. Esta abordagem pode determinar se a adição de uma segunda vacinação de ‘reforço’ permite o desenvolvimento de uma forte resposta imunológica. Mais de 80% dos participantes do estudo eram brancos e cerca de 2% eram negros.

Embora nenhum evento adverso grave tenha sido relatado, reações notáveis ​​no local da injeção ou em outras partes do corpo foram frequentes. Por exemplo, dos participantes no grupo de dose média (30 µg) de ambos os estudos, 96% relataram dor no local da injeção e 92% relataram dores de cabeça. Além disso, a prevalência dessas reações era dependente da dose e aumentou após a imunização de reforço, de modo que uma segunda injeção não foi administrada aos grupos de dose mais alta. Além disso, os linfócitos – glóbulos brancos do sistema imunológico (que incluem células T e B) – foram reduzidos em número na maioria dos indivíduos vacinados, mas voltaram ao normal 6–8 dias após a vacinação.

Os níveis de anticorpos anti-RBD induzidos pela vacina foram quantificados em vários pontos de tempo. No entanto, o último ponto de tempo avaliado foi apenas duas (Mulligan et al .) Ou três (Sahin et al .) Semanas após a injeção de reforço. Todos os vacinados desenvolveram respostas de anticorpos anti-RBD de baixo nível após a primeira vacinação. Como esperado, os níveis de anticorpos dependeram da dose da vacina e aumentaram de 10 a 15 vezes após o reforço. Três semanas após o reforço, os níveis de anticorpos caíram. Neutralização de SARS-CoV-2 mediada por anticorpos, conforme avaliado por in vitroexperimentos seguiram um padrão semelhante, e também diminuiu três semanas após o reforço. Esse resultado enfatiza a importância do acompanhamento de longo prazo para entender a durabilidade das respostas imunes induzidas pela vacina. Espera-se um declínio na resposta ao longo do tempo, e tal acompanhamento é necessário para determinar a rapidez desse declínio.

Com exceção do grupo que recebeu a menor dose de vacina, os níveis de anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 foram comparados favoravelmente com aqueles em amostras de sangue coletadas de pessoas que se recuperaram de COVID-19 – comumente referido como COVID-19 convalescente soro ou plasma. Crucialmente, a magnitude e a dinâmica da resposta do anticorpo induzida indicam que uma dose de reforço é essencial para esta vacina.

Sahin e colegas mediram as respostas das células T CD4 e CD8 antes da primeira vacinação e uma semana após o reforço. Embora a maioria dos vacinados mostrasse respostas convincentes, a força das respostas das células T, medida pela produção de moléculas de sinalização do sistema imunológico chamadas citocinas, variou entre os participantes, e não houve dependência clara da dose nas respostas.

Em termos do que aprendemos com os resultados desses ensaios clínicos de fase I / II, a reatogenicidade e o perfil de segurança inicial parecem aceitáveis. No entanto, deve ser lembrado que, como os autores reconhecem, este era um pequeno grupo de indivíduos e faltavam pessoas de perfis de idade e grupos de risco. A idade média dos participantes nos dois ensaios foi de 35 e 37, respectivamente.

Em outro estudo 6 , a Pfizer e a BioNTech relataram um ensaio clínico que comparou o BNT162b1 com uma versão diferente da vacina, denominada BNT162b2, que usa mRNA que codifica a proteína spike de comprimento total. Entre os adultos mais velhos, com idade entre 65 e 85 anos, os vacinados com BNT162b2 mostraram menos reatogenicidade sistêmica do que as pessoas vacinadas com BNT162b1. O BNT162b2 foi, portanto, selecionado para avançar para um ensaio clínico em grande escala de fase II / III em andamento 6 .

Então, o que os dados nos dizem sobre se a vacina gera imunidade ao COVID-19 e sobre os correlatos da proteção imunológica – a qualidade e a quantidade de anticorpos induzidos pela vacina e as respostas de células T eliciadas? Os resultados são encorajadores, mas inconclusivos. A presença de anticorpos neutralizantes está correlacionada com a proteção contra a infecção por SARS-CoV-2 em macacos 7 – 9 , e há relatos anedóticos em humanos que são consistentes com isso 10 . No entanto, uma interpretação definitiva de tais dados é complicada pela falta de testes padronizados para avaliar as respostas das células T e dos anticorpos neutralizantes. Abordagens para resolver esta lacuna já estão sendo desenvolvidas, por exemplo, pela Pesquisa de Concordância do Ensaio de Neutralização SARS-CoV-2 (go.nature.com/3iqh0jp ), e os resultados devem ajudar a fornecer uma maneira de comparar diferentes vacinas candidatas.

Tomados em conjunto, os primeiros dados clínicos para a vacina candidata Pfizer / BioNTech são promissores, mas muitas questões permanecem para esta e outras vacinas de mRNA que têm como alvo a SARS-CoV-2. Por exemplo, qual é a dose ideal e qual seria o melhor momento para uma vacinação de reforço? Quanto tempo dura a resposta imunológica induzida pela vacina? A vacina é segura e eficaz em pessoas com condições de saúde subjacentes, ou naquelas de minorias raciais e étnicas, que são afetadas desproporcionalmente pelo COVID-19? Se a vacina é segura em crianças também deve ser testado. Além disso, há obstáculos logísticos a serem considerados ao distribuir e administrar uma vacina que requer transporte e armazenamento a −80 ° C. Acima de tudo, é preciso estabelecer que a resposta imune induzida pela vacina previne infecções e doenças.

Os dados provenientes do ensaio clínico de fase II / III em grande escala – revelando eficácia e perfis de segurança de longo prazo – serão cruciais para responder a algumas das perguntas restantes. Isso é especialmente importante para vacinas pioneiras baseadas em RNA, como BNT162b1 e BNT162b2, que não possuem o extenso registro de segurança de vacinas candidatas desenvolvidas usando uma abordagem convencional.

A boa notícia é que o obstáculo final no caminho para a linha de chegada – a conclusão de um ensaio clínico de fase III devidamente controlado – está à vista. Idealmente, esse processo não será prejudicado por uma pressa prematura, por meio de uma Autorização de Uso de Emergência pela Food and Drug Administration dos EUA ou outros reguladores internacionais, para colocar uma vacina em uso na clínica antes que o estudo tenha gerado informações de segurança e eficácia suficientes. Como em qualquer corrida de obstáculos, habilidade, velocidade e julgamento são necessários para cruzar com sucesso e segurança a linha de chegada.

Texto retirado deNature 586 , 501-502 (2020)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02926-w
Fonte da imagem: Shutterstock

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