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mãos, luvas, microscópio, laboratório

Por Kelly Shepard, PhD., Diretor Associado do CIRM, Discovery & Translation

O CIRM já publicou um blog sobre os avanços no tratamento de certas formas de  doença do “bebê bolha “, onde uma pessoa nasce com um defeito no sangue que forma células-tronco que resulta em um sistema imunológico deficiente, tornando-as vulneráveis ​​a infecções letais de todos os tipos, bactérias, vírus ou germe.

Se um doador adequado puder ser encontrado, ou se as células defeituosas do próprio paciente puderem ser corrigidas através de abordagens de terapia gênica, agora é possível tratar ou curar esses distúrbios através de um transplante de medula óssea. Nesse procedimento, células-tronco sanguíneas saudáveis ​​são infundidas no paciente, residindo em sua medula óssea e dividindo-se para dar origem a células imunes funcionais, como células T e células B.

Infelizmente, existe outro tipo de doença do tipo “bebê bolha” que não pode ser tratada com células-tronco sanguíneas saudáveis, porque o sistema imunológico defeituoso é causado por um culpado diferente – um timo ausente ou disfuncional.

Criado para o National Cancer Institute, http://www.cancer.gov

Células T vão para a escola

O que é um timo? A maioria de nós pensa pouco nesse órgão em forma de folha, que é grande e importante em nossas primeiras infâncias, mas se torna pequeno e discreto à medida que envelhecemos. Essa transformação esconde o papel crítico que o timo desempenha no desenvolvimento de nosso sistema imunológico adaptativo, que ocorre em nossa juventude: preparar nosso corpo para combater infecções pelo resto de nossas vidas.

Pode-se pensar no timo como uma “escola”, onde as células T imaturas vão “aprender” a reconhecer e atacar antígenos estranhos (marcadores de superfície), como os encontrados em microrganismos ou tecidos de outros indivíduos. O timo também “ensina” nosso sistema imunológico a distinguir o “eu” do “outro”, eliminando todas as células T que atacam nossos próprios tecidos. Sem essa função crítica, nosso sistema imunológico poderia inadvertidamente se voltar contra nós, causando sérios distúrbios autoimunes, como colite ulcerativa e miastenia gravis.

Muitas crianças com um timo gravemente deficiente ou ausente, conhecido como atimia, herdaram um cromossomo que falta um trecho chave de genes em uma região chamada 22q11. Os médicos acreditam que talvez 1 / 2000-1 / 4000 bebês nasçam com algum tipo de exclusão nesta região, o que leva a um espectro variável de distúrbios chamado síndrome 22q11, que pode afetar praticamente qualquer parte do corpo e até causar problemas de aprendizado e doença mental.

Indivíduos com uma forma de 22q11, denominada Síndrome de DiGeorge, são particularmente afetados no coração, timo e glândulas paratireoides. Nos Estados Unidos, cerca de 20 bebês nascem por ano com a forma “completa” e mais grave da Síndrome de DiGeorge, que não possui um timo e têm um número gravemente deprimido de células T para combater infecções. Sem intervenção médica, essa condição geralmente é fatal aos 24 meses de idade.

Otimismo e revés                                                                  

Embora não haja terapias aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para atimia pediátrica, a Dra. Mary Louise Markert da Duke University e da Enzyvant, Inc. foi pioneira em uma abordagem experimental para tratar crianças com síndrome de DiGeorge completa.

Nesse procedimento, os tecidos tímicos descartados são coletados de bebês submetidos a cirurgia cardíaca, onde parte do timo precisa ser removida para que o cirurgião tenha acesso ao coração. Esses tecidos são processados ​​para remover células T doadoras potencialmente prejudiciais e depois transplantados para a coxa de um paciente atímico de DiGeorge.

Os resultados dos primeiros ensaios clínicos pareciam promissores, com mais de 70% dos pacientes sobrevivendo, incluindo vários que agora estão dez anos após o transplante. Com base nesses resultados, em junho de 2019, a Enzyvant solicitou ao FDA um Pedido de Licença Biológica (BLA), necessário para poder vender a terapia nos EUA. Infelizmente, apenas alguns meses depois, a Enzyvant anunciou que o FDA se recusara a aprovar o BLA devido a preocupações de fabricação.

Embora possa ser possível resolver essas questões a tempo, a necessidade de voltar à prancheta foi um golpe devastador para a Comunidade DiGeorge, que esperou décadas para que um tratamento promissor surgisse no horizonte.

Novas oportunidades

Apesar do revés, há motivos para esperar. No início de 2019, a CIRM concedeu um prêmio ” Quest ” à equipe de pesquisadores da Universidade de Stanford para desenvolver uma nova abordagem baseada em células-tronco para o tratamento da deficiência tímica. Co-liderada por Katja Weinacht, uma hematologista / oncologista pediátrica, e Vittorio Sebastiano, especialista em células-tronco e biólogo do desenvolvimento, a estratégia da equipe é persuadir as células-tronco pluripotentes induzidas (IPS) no laboratório para se diferenciarem no tecido tímico, o que poderia ser transplantado em pacientes usando a rota pioneira de Duke e Enzyvant.

Katja Weinacht: Foto cedida por Stanford Children’s Health

A beleza dessa nova abordagem é que as células-tronco pluripotentes são essencialmente imortais na cultura, fornecendo um suprimento inesgotável de células tímicas frescas para transplante, permitindo assim maior controle sobre a qualidade e a consistência dos tecidos dos doadores. Uma segunda grande vantagem é a possibilidade de usar células pluripotentes do próprio paciente como fonte, o que deve ser perfeitamente compatível com o sistema imunológico e aliviar o risco de rejeição e autoimunidade que advém do uso de tecidos doados.

Vittorio Sebastiano: Foto cedida por Stanford

Parece fácil, então quais são os desafios? Como em muitas abordagens da medicina regenerativa, a chave é fazer com que uma célula-tronco pluripotente se diferencie no tipo certo de células no laboratório, que é um ambiente muito diferente do que as células experimentam naturalmente quando se desenvolvem no contexto de um embrião e útero, onde muitas células estão interagindo e fornecendo pistas instrutivas complexas umas às outras. Os fatores precisos e o tempo precisam ser resolvidos e, na maioria dos casos, isso é feito com um conhecimento incompleto do desenvolvimento humano.

Um segundo desafio refere-se à utilização de células de pacientes de DiGeorge para produzir tecido tímico, que estão em falta vários genes na sua 22 nd cromossoma e irá provavelmente exigir engenharia genética sofisticado para restabelecer esta capacidade.

Felizmente, os drs. Weinacht e Sebastiano estão à altura do desafio e já avançaram na diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPS) em intermediários de linhagem tímica que parecem expressar as proteínas certas no momento certo. Eles planejam combinar essas células com materiais de engenharia para criar um tecido tridimensional (3D) que se assemelha mais a um órgão autêntico e que pode ser testado quanto à funcionalidade em ratos atímicos.

Há mais trabalho a ser feito, mas esses avanços, juntamente com as melhorias tecnológicas contínuas e os esforços renovados da Enzyvant, podem abrir caminho para a clínica e levar a um futuro melhor para pacientes que sofrem de atimia congênita e outras formas de disfunção tímica.

 

Texto retirado de CIRM.

Imagem retirada de GazetaShneta.

 

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