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Após várias décadas de desenvolvimento pré-clínico, as terapias baseadas em células e genes para a doença de Parkinson (DP) estão agora sendo exploradas ativamente. Neste suplemento especial do Journal of Parkinson’s Disease sobre “Reparando o cérebro de Parkinson”, os especialistas destacam algumas das estratégias atuais que estão sendo buscadas para restaurar a função perdida e substituir o que é perdido no cérebro com DP, com ênfase especial nos desafios associados à tradução abordagens terapêuticas avançadas em ensaios clínicos pioneiros.

“A terapia celular e gênica para doenças cerebrais está sendo desenvolvida há muito tempo, desde as primeiras ideias especulativas e os primeiros testes exploratórios nas décadas de 1980 e 1990 até os principais retrocessos nos campos da terapia celular e genética na virada do século, seguidos por os desenvolvimentos renovados vistos durante a última década “, explicou os editores convidados Anders Björklund, PhD, Bastiaan R. Bloem, MD, PhD, Patrik Brundin, MD, PhD e Howard Federoff, MD, PhD.

Este renascimento do campo da terapia celular e genética foi impulsionado pelos notáveis ​​desenvolvimentos técnicos que nos deram acesso a ferramentas e técnicas moleculares e genéticas cada vez mais poderosas. Ele abriu abordagens muito mais refinadas para a terapia de doenças neurodegenerativas e, em particular, da DP. Este desenvolvimento ganhou novo impulso nos últimos anos por meio do envolvimento ativo da indústria de biotecnologia, às vezes em parceria com grandes empresas farmacêuticas. “

Patrik Brundin, MD, PhD, Editor Co-Convidado, Centro de Doença de Parkinson, Departamento de Ciência Neurodegenerativa, Instituto Van Andel, Grand Rapids, MI, EUA

Os ensaios pioneiros neste campo enfrentam desafios regulatórios e éticos que são radicalmente diferentes daqueles aplicados aos ensaios de drogas convencionais. Na Parte I, sobre o caminho para os ensaios clínicos de terapias avançadas, os especialistas analisam os desafios envolvidos no projeto e na condução dos primeiros ensaios clínicos; as diferentes e complementares perspectivas sobre os requisitos regulatórios e de segurança; e o projeto e início de testes iniciais. As questões éticas são exploradas da perspectiva do investigador, do cientista, do especialista em ética e do paciente. incluindo as preocupações do paciente relacionadas à participação como sujeito em testes exigentes que se estendem por longo prazo, onde o resultado e os riscos são incertos.

O uso de medicamentos de terapia avançada (ATMPs), incluindo tratamentos celulares e genéticos, é revisado tanto da perspectiva do investigador quanto da perspectiva do paciente. Roger A. Barker, MBBS, PhD, Departamento de Neurociência Clínica, Universidade de Cambridge; e MRC-WT Cambridge Stem Cell Institute, Cambridge, Reino Unido, e co-autores apontam que os investigadores que fazem um ATMP para ensaios clínicos em pacientes com DP devem se fazer duas perguntas-chave antes de embarcar nesse trabalho: em primeiro lugar, por que você está fazendo isso, e , em segundo lugar, você entende o que é necessário para conduzir um ensaio clínico com aquele produto. “Para ATMPs, há um requisito aprimorado de relatórios de segurança para as autoridades regulatórias”, observou o Dr. Barker. “Por exemplo,

Para os pacientes, uma definição razoável de uma terapia avançada ideal é aquela que aborda uma ou mais necessidades não atendidas de pacientes não cobertos pelas terapias existentes, tratamentos com um novo mecanismo de ação e, o mais importante, uma intervenção que tem o potencial de ser uma doença. modificando, de acordo com dois defensores / cientistas do paciente, Soania Mathur, MD, UnshakeableMD, Oshawa, ON, Canadá, e Jon Stamford, PhD, DSc, neurocientista e defensor independente do Parkinson. Eles revisam as questões relacionadas ao envolvimento da comunidade de pacientes em trazer terapias avançadas para a clínica, comunicação médico-paciente e consentimento informado da perspectiva do paciente.

A participação em ensaios clínicos e o uso clínico de terapias avançadas têm seu próprio perfil de risco acima e além da terapêutica padrão, conforme evidenciado por procedimentos invasivos anteriores. O Dr. Mathur e o Dr. Stamford apontam que, “É de extrema importância que informações claras e baseadas em evidências sobre esses tratamentos potenciais sejam comunicadas com clareza por aqueles que exploram seu uso para garantir a participação segura e informada da comunidade de pacientes. Os pacientes devem ser capaz de pesar os benefícios desses tratamentos, suas limitações e riscos, a fim de realmente dar consentimento informado para participar de trazer esses tratamentos para a clínica. “

“As questões éticas e regulatórias relacionadas a essas modalidades de tratamento mais avançadas são radicalmente diferentes daquelas envolvidas em testes de drogas padrão, pois devem permitir uma otimização e aperfeiçoamento graduais do produto, sua dosagem e entrega”, observou o Editor co-Convidado Anders Björklund, PhD, Wallenberg Neuroscience Center, Lund University, Suécia. “Isso requer que a implementação de novas terapias baseadas em células e genes seja feita de maneira gradativa e incremental, o que não se encaixa facilmente no projeto padrão de Fase I-III de testes clínicos de drogas.”

Os artigos da Parte II deste suplemento destacam pesquisas que promovem o desenvolvimento de terapias celulares e genéticas.

Dr. Björklund e Malin Parmar, PhD, Departamento de Ciências Médicas Experimentais, Neurobiologia do Desenvolvimento e Regenerativa, Wallenberg. O Neuroscience Center, Lund University, Lund, Suécia, observa que uma limitação da abordagem de enxerto intraestriatal, atualmente em teste clínico, é que os neurônios de dopamina do mesencéfalo são implantados na área alvo e não no mesencéfalo ventral onde normalmente residem. Esta localização ectópica das células pode limitar sua funcionalidade. Eles analisam resultados impressionantes com o implante de células na substância negra em modelos de DP em roedores como uma forma de obter um reparo de circuito mais completo. “

Muitos dos genes potencialmente causadores e associados ao risco para DP estão implicados na função lisossomal ou no tráfico lisossomal, indicando que a disfunção dos lisossomas é um denominador comum subjacente à patologia da doença de DP. Franz Hefti, PhD, CEO, Prevail Therapeutics (subsidiária integral da Eli Lilly and Company), Nova York, NY, EUA, e colegas, analisam as pesquisas mais recentes sobre um dos genes lisossomais envolvidos, GBA1 , que codifica a enzima lisossomal glucocerebrosidase (GCase) e tem o maior impacto no risco de DP. Estudos em modelos de camundongos indicam que uma terapia gênica baseada em vetor projetada para entregar um gene GBA1 funcional ao cérebro pode retardar ou parar a progressão da doença.

“O próximo avanço no tratamento da DP será baseado em intervenções que bloqueiam a progressão da doença e restauram a função de volta ao normal. Nesta perspectiva, as novas modalidades de tratamento descritas neste suplemento são uma grande promessa”, concluíram os Editores Convidados.

Texto retirado de News Medical.
Créditos da imagem: de meo no Pexels

1 comentário
area 52  
9 de outubro de 2021 at 11:01

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