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Duas cientistas pioneiras na tecnologia revolucionária de edição de genes são os vencedores do Prêmio Nobel de Química deste ano.

A escolha do Comitê Nobel de Emmanuelle Charpentier , agora na Unidade Max Planck para a Ciência de Patógenos em Berlim, e Jennifer Doudna , na Universidade da Califórnia, Berkeley, põe fim a anos de especulação sobre quem seria reconhecido por seu trabalho de desenvolvimento as ferramentas de edição de genes CRISPR – Cas9. A tecnologia permite edições precisas do genoma e tem varrido laboratórios em todo o mundo desde seu início nos anos 2010. Tem inúmeras aplicações: os pesquisadores esperam usá-lo para alterar genes humanos para eliminar doenças; crie plantas mais resistentes; elimine os patógenos e muito mais.

“A capacidade de cortar DNA onde você quiser revolucionou as ciências da vida”, disse Pernilla Wittung Stafshede, química biofísica e membro do comitê de química do Nobel, no anúncio do prêmio. “As ‘tesouras genéticas’ foram descobertas há apenas oito anos, mas já beneficiaram muito a humanidade.”

Doudna e Charpentier e seus colegas fizeram um trabalho inicial crítico de caracterização do sistema, mas vários outros pesquisadores foram citados – e reconhecidos em outros prêmios de alto nível – como contribuintes-chave no desenvolvimento do CRISPR. Eles incluem Feng Zhang no Broad Institute of MIT e Harvard em Cambridge, Massachusetts, George Church na Harvard Medical School em Boston, Massachusetts, e o bioquímico Virginijus Siksnys na Universidade de Vilnius na Lituânia (veja ‘CRISPR’s many pioneers’).

Doudna estava “dormindo profundamente” quando o zumbido do telefone a acordou e ela recebeu uma ligação de um repórter da Nature , que deu a notícia. “Eu cresci em uma pequena cidade no Havaí e nunca, em 100 milhões de anos, teria imaginado que isso acontecesse”, diz Doudna. “Estou realmente chocado, estou completamente em choque.”

“Conheço tantos cientistas maravilhosos que nunca receberão isso, por motivos que nada têm a ver com o fato de serem cientistas maravilhosos”, diz Doudna. “Estou muito humilde.”

Nascido de bactéria

CRISPR, abreviação de repetições palindrômicas curtas com espaçamento regular agrupado, é um ‘sistema imunológico’ microbiano que procariontes – bactérias e arquéias – usam para prevenir a infecção por vírus chamados fagos. Em sua essência, o sistema CRISPR dá aos procariotos a capacidade de reconhecer sequências genéticas precisas que correspondem a um fago ou outros invasores e direcionar essas sequências para destruição usando enzimas especializadas.

Trabalhos anteriores haviam identificado essas enzimas, conhecidas como proteínas associadas a CRISPR (Cas), incluindo uma chamada Cas9. Mas Charpentier, trabalhando primeiro na Universidade de Viena e depois no Centro de Pesquisa Microbiana de Umeå na Suécia, identificou outro componente-chave do sistema CRISPR, uma molécula de RNA que está envolvida no reconhecimento de sequências de fago, na bactéria Streptococcus pyogenes , que pode causar doenças em humanos.

Charpentier relatou a descoberta em 2011 e naquele ano iniciou uma colaboração com Doudna. Em um artigo marcante de 2012 na Science 1 , a dupla isolou os componentes do sistema CRISPR-Cas9, adaptou-os para funcionar no tubo de ensaio e mostrou que o sistema poderia ser programado para cortar locais específicos no DNA isolado. Seu sistema de edição de genes programável inspirou uma corrida do ouro de inúmeras aplicações na medicina, agricultura e ciências básicas – e o trabalho continua para ajustar e melhorar o CRISPR e identificar outras ferramentas de edição de genes .

“Esperávamos poder realmente traduzir isso em uma tecnologia para reescrever o código genético de células e organismos”, diz Martin Jinek, bioquímico da Universidade de Zurique que foi pós-doutorado no laboratório de Doudna e co-primeiro autor no artigo crucial da Science . “O que não avaliamos muito foi a rapidez com que a tecnologia seria adotada por outras pessoas no campo e, em seguida, levada adiante.”

MUITOS PIONEIROS DA CRISPR

Não haveria CRISPR sem Francisco Mojica. O microbiologista, da Universidade de Alicante, na Espanha, ajudou a dar o nome ao sistema. Em 1993, Mojica identificou sequências repetitivas de DNA peculiares no genoma do archaeon Haloferax . Mais tarde, ele mostrou que sequências semelhantes eram comuns em procariotos e material genético compatível em fagos, vírus que infectam bactérias.

Em 2005, Mojica levantou a hipótese de que essas sequências faziam parte de um sistema imunológico microbiano. Com Ruud Jansen na Universidade de Utrecht, na Holanda, Mojica criou a sigla agora ganhadora do Nobel: CRISPR, abreviação de repetições palindrômicas curtas regularmente intercaladas. Por seu trabalho no CRISPR, Mojica dividiu o prêmio de medicina do Albany Medical Center de US $ 500.000 em 2017 com Charpentier, Doudna, Feng Zhang e Luciano Marraffini na Rockefeller University em Nova York.

Doudna e Charpentier não foram os únicos cientistas que perceberam que o sistema CRISPR poderia ser programado para cortar outros pedaços de DNA. Em 2012 – na época em que a dupla publicou seus experimentos mostrando que o sistema CRISPR – Cas9 poderia cortar DNA isolado – uma equipe liderada pelo bioquímico Virginijus Šikšnys da Universidade de Vilnius, na Lituânia, mostrou como a enzima Cas9 poderia ser instruída a cortar sequências de DNA predefinidas . Em 2018, Šikšnys compartilhou o Prêmio Kavli em Nanociência com Doudna e Charpentier.

A decisão do Comitê do Nobel de não incluir Zhang foi uma das maiores surpresas. O geneticista tem sido comumente citado, com Charpentier e Doudna, como o trio com maior probabilidade de ganhar um prêmio Nobel pelo CRISPR. A equipe de Zhang, em um artigo da Science do início de 2013 , modificou o sistema CRISPR – Cas9 para fazer cortes precisos do genoma em células humanas e de camundongo. A equipe de Church descreveu o trabalho de corte de células humanas de DNA na mesma época.

Jin-Soo Kim, engenheiro de genoma do Institute for Basic Science em Daejeon, Coreia do Sul, e um dos primeiros a adaptar o CRISPR para a edição do genoma em uma variedade de células diferentes, diz que embora esteja animado com o anúncio do prêmio Nobel, ele ficou surpreso que a bioquímica Dana Carroll, da Universidade de Utah em Salt Lake City, foi esquecida. Carroll desenvolveu maneiras de implantar outras enzimas, chamadas de nucleases de dedo de zinco, para editar genomas, bem antes dos dias de CRISPR.

Embora o CRISPR seja mais fácil de usar do que as nucleases de dedo de zinco, Kim diz que considera Carroll o fundador do campo de edição de genoma. “Sem dúvida, Doudna e Charpentier merecem o reconhecimento”, diz ele. “Mas sem a demonstração da edição do genoma por meio de nucleases de dedo de zinco, muitas pessoas não poderiam ter imaginado o uso de CRISPR-Cas9 para a edição do genoma.”

Corrida para comercializar

Em menos de uma década, os pesquisadores usaram o CRISPR-Cas9 para desenvolver culturas editadas pelo genoma , insetos, modelos genéticos e terapias humanas experimentais . Ensaios clínicos estão em andamento para usar a técnica no tratamento da anemia falciforme, cegueira hereditária e câncer. Doudna, Charpentier e outros no campo, lançaram uma geração de empresas de biotecnologia destinadas a desenvolver a técnica para atingir esses objetivos.

Mas a tecnologia também gerou polêmica – em particular por suas aplicações nascentes em células humanas. Em novembro de 2018, o biofísico chinês He Jiankui anunciou que meninas gêmeas nasceram de embriões que ele e seus colegas editaram usando o CRISPR-Cas9. A notícia gerou protestos : a edição de embriões levanta uma série de questões éticas, sociais e de segurança, e muitos pesquisadores em todo o mundo rapidamente condenaram o trabalho de Ele.

Em setembro, um painel internacional convocado pelas principais sociedades científicas dos Estados Unidos e do Reino Unido concluiu novamente que a tecnologia não está pronta para uso em embriões humanos destinados à implantação .

O trabalho também desencadeou uma feroz batalha de patentes – principalmente entre o Broad Institute e a Universidade da Califórnia, Berkeley – que continua até hoje sobre quem detém os lucrativos direitos de propriedade intelectual para a edição do genoma CRISPR-Cas9.

Ainda assim, Church concorda com a forma como o prêmio foi dividido. Embora ele se orgulhe do trabalho em seu laboratório e do laboratório de Zhang – que adaptou o sistema para funcionar em células de mamíferos, abrindo a porta para modelagem e potencialmente tratamento de doenças humanas – Church diz que este trabalho poderia ser classificado como engenharia e invenção, ao invés de descoberta científica. “Acho que é uma ótima escolha”, diz ele.

É sempre difícil separar uma descoberta para um prêmio, diz Francis Collins, um geneticista e chefe do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos em Bethesda, Maryland. “Praticamente nada surge do nada”, diz ele. “É difícil quando você olha para qualquer descoberta para decidir quem escolher.”

Mas um aspecto único da edição do genoma CRISPR-Cas9 tem sido a facilidade e versatilidade da técnica, acrescenta. “O CRISPR-Cas tornou isso muito mais facilmente aceitável”, diz Collins. “Não há laboratório de biologia molecular que eu conheça que não tenha começado a trabalhar com o CRISPR-Cas.”

Texto retirado de Nature.
Créditos da imagem: Alexander Heinel / Picture Alliance / DPA

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