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Pesquisadores do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL), em Heidelberg e Institut Curie, em Paris, mostraram que a proteína SPEN desempenha um papel crucial no processo de inativação do cromossomo X, em que embriões de mamíferos silenciam a expressão gênica em um de seus dois cromossomos X . Em sua pesquisa histórica publicada na Nature em 5 de fevereiro, os cientistas revelam como o SPEN direciona e silencia genes ativos no cromossomo X, fornecendo novas informações importantes sobre as bases moleculares da inativação do X.

Nos mamíferos, machos e fêmeas diferem geneticamente em seus cromossomos sexuais – XX em fêmeas e XY em machos. Isso leva a um desequilíbrio potencial, pois mais de mil genes no cromossomo X seriam expressos em dose dupla nas mulheres em comparação aos homens. Para evitar esse desequilíbrio, que demonstrou levar à letalidade embrionária precoce, os embriões fêmeas interromperam a expressão de genes em um de seus dois cromossomos X.

Os cientistas não entenderam completamente como os genes são silenciados no cromossomo X, embora se saiba que uma molécula chamada Xist inicia o processo. Xist é um longo RNA não codificante – um tipo de molécula criada usando o DNA da célula como modelo, mas que não contém instruções para produzir uma proteína. Xist reveste o cromossomo a partir do qual é expresso e induz o silenciamento.

“Os mecanismos moleculares exatos pelos quais o Xist medeia o silenciamento de genes são um mistério há décadas”, diz François Dossin, estudante de doutorado da EMBL / Curie. No novo estudo, ele e seus colegas do Heard Group em Heidelberg, anteriormente no Institut Curie em Paris, identificaram como o SPEN – um participante importante na inativação do cromossomo X – funciona para induzir o silenciamento de genes em embriões de ratos e células-tronco embrionárias . Este estudo fornece algumas das primeiras informações moleculares detalhadas sobre a inativação do X desde a sua descoberta em 1961 por Mary Lyon.

Para demonstrar a ação do SPEN, os cientistas reduziram fortemente sua concentração nas células-tronco embrionárias e observaram que a inativação do X não ocorreu. Eles também descobriram onde o SPEN se liga ao cromossomo X para fazer seu trabalho. Assim que é expresso, Xist mobiliza e liga SPEN, que se acumula ao longo do cromossomo X. O SPEN interage com as regiões reguladoras dos genes ativos. Assim que ocorre o silenciamento genético, o SPEN é desativado. Os genes permanecem inativos pelo resto da vida útil da célula.

Dissecamos o papel do SPEN durante a inativação do cromossomo X usando uma ampla variedade de abordagens clássicas e de ponta. ”

François Dossin, Ph.D. EMBL / Curie aluna

Os pesquisadores descobriram que um domínio específico do SPEN chamado SPOC desempenhou o papel principal no silenciamento de genes. Ele reprime a transcrição do DNA para o RNA e interage com várias proteínas envolvidas na síntese do RNA, bem como na remodelação e modificação da cromatina.

A busca para entender todos os mecanismos moleculares por trás da inativação do X está apenas começando.

Descobrimos que o SPEN interage com várias vias ligadas ao silenciamento de genes. Dado que o SPEN é responsável por quase todo o silenciamento durante a inativação do X, a próxima pergunta a ser abordada é quanto cada uma dessas vias contribui para o silenciamento de genes. ”

Edith Heard, diretora geral da EMBL

 

Texto retirado de News Medical.

Crédito da imagem: François Dossin.

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