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Em 1912, os veterinários alemães ficaram intrigados com o caso de um gato febril com uma barriga extremamente inchada. Agora, esse é o primeiro exemplo relatado do poder debilitante de um coronavírus. Os veterinários não sabiam disso na época, mas os coronavírus também estavam dando bronquite às galinhas e porcos uma doença intestinal que matava quase todos os leitões com menos de duas semanas de idade.

A ligação entre esses patógenos permaneceu oculta até a década de 1960, quando pesquisadores do Reino Unido e dos Estados Unidos isolaram dois vírus com estruturas semelhantes a coroas, causando resfriados comuns em humanos. Os cientistas logo perceberam que os vírus identificados em animais doentes tinham a mesma estrutura eriçada, repleta de protrusões espetadas de proteínas. Sob microscópios eletrônicos, esses vírus se assemelhavam à coroa solar, que levou os pesquisadores em 1968 a cunhar o termo coronavírus para todo o grupo.

Era uma família de assassinos dinâmicos: os coronavírus de cães podiam prejudicar os gatos, o coronavírus de gatos poderia devastar o intestino dos porcos. Os pesquisadores pensaram que os coronavírus causavam apenas sintomas leves em humanos, até o surto da síndrome respiratória aguda grave (SARS) em 2003, revelar a facilidade com que esses vírus versáteis podiam matar pessoas.

Agora, à medida que o número de mortos pela pandemia de COVID-19 aumenta, os pesquisadores estão tentando descobrir o máximo possível sobre a biologia do mais recente coronavírus, chamado SARS-CoV-2. Um perfil do assassino já está surgindo. Os cientistas estão aprendendo que o vírus desenvolveu uma série de adaptações que o tornam muito mais letal do que os outros coronavírus encontrados pela humanidade até agora. Ao contrário dos parentes próximos, o SARS-CoV-2 pode atacar prontamente as células humanas em vários pontos, sendo os pulmões e a garganta os principais alvos. Uma vez dentro do corpo, o vírus utiliza um arsenal diversificado de moléculas perigosas. E as evidências genéticas sugerem que ela se esconde na natureza possivelmente há décadas.

Mas existem muitas incógnitas cruciais sobre esse vírus, incluindo exatamente como ele mata, se ele evoluirá para algo mais – ou menos – letal e o que pode revelar sobre o próximo surto da família dos coronavírus.

“Haverá mais, já por aí ou em construção”, diz Andrew Rambaut, que estuda evolução viral na Universidade de Edimburgo, Reino Unido.

Família ruim

Dos vírus que atacam os seres humanos, os coronavírus são grandes. Com 125 nanômetros de diâmetro, eles também são relativamente grandes para os vírus que usam o RNA para replicar, o grupo responsável pela maioria das doenças emergentes. Mas os coronavírus realmente se destacam por seus genomas. Com 30.000 bases genéticas, os coronavírus têm os maiores genomas de todos os vírus RNA. Seus genomas são três vezes maiores que os do HIV e hepatite C e mais do que o dobro da influenza.

Os coronavírus também são um dos poucos vírus de RNA com um mecanismo de revisão genômica – que impede o vírus de acumular mutações que poderiam enfraquecê-lo. Essa capacidade pode ser a razão pela qual antivirais comuns, como a ribavirina, que podem impedir vírus como a hepatite C, não conseguiram subjugar o SARS-CoV-2. As drogas enfraquecem os vírus ao induzir mutações. Mas nos coronavírus, o revisor pode eliminar essas alterações.

Mutações podem ter suas vantagens para vírus. A gripe sofre mutações três vezes mais freqüentes do que os coronavírus, um ritmo que permite que ela evolua rapidamente e evite vacinas. Mas os coronavírus têm um truque especial que lhes dá um dinamismo mortal: eles freqüentemente se recombinam, trocando pedaços de seu RNA por outros coronavírus. Normalmente, essa é uma troca sem sentido de partes iguais entre vírus iguais. Mas quando dois parentes distantes de coronavírus acabam na mesma célula, a recombinação pode levar a versões formidáveis ​​que infectam novos tipos de células e pulam para outras espécies, diz Rambaut.

A recombinação acontece frequentemente em morcegos, que carregam 61 vírus que infectam humanos; algumas espécies abrigam até 12 1 . Na maioria dos casos, os vírus não prejudicam os morcegos, e existem várias teorias sobre por que o sistema imunológico dos morcegos pode lidar com esses invasores. Um artigo publicado em fevereiro argumenta que as células-morcego infectadas por vírus liberam rapidamente um sinal que as torna capazes de hospedar o vírus sem matá-lo 2 .

As estimativas para o nascimento do primeiro coronavírus variam amplamente, de 10.000 anos atrás para 300 milhões de anos atrás. Os cientistas agora estão cientes de dezenas de cepas 3 , sete das quais infectam seres humanos. Entre os quatro que causam resfriados comuns, dois (OC43 e HKU1) vieram de roedores e os outros dois (229E e NL63) de morcegos. Os três que causam doenças graves – SARS-CoV (a causa da SARS), síndrome respiratória do Oriente Médio MERS-CoV e SARS-CoV-2 – todos vieram de morcegos. Mas os cientistas pensam que geralmente existe um intermediário – um animal infectado pelos morcegos que transporta o vírus para os seres humanos. Com o SARS, acredita-se que o intermediário sejam gatos civet, vendidos nos mercados de animais vivos na China.

A origem do SARS-CoV-2 ainda é uma questão em aberto (consulte ‘Família de assassinos’). O vírus compartilha 96% de seu material genético com um vírus encontrado em um morcego em uma caverna em Yunnan, China 4 – um argumento convincente de que veio de morcegos, dizem os pesquisadores. Mas há uma diferença crucial. As proteínas spike dos coronavírus têm uma unidade chamada domínio de ligação ao receptor, que é essencial para o sucesso na entrada de células humanas. O domínio de ligação ao SARS-CoV-2 é particularmente eficiente e difere de maneiras importantes do vírus do morcego Yunnan, que parece não infectar pessoas 5 .

Uma família de assassinos.  Gráfico mostrando a evolução do SARS-CoV-2.
Fonte: MF Boni et al . Pré-impressão em bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).

Para complicar, um tamanduá escamoso chamado pangolim apareceu com um coronavírus que tinha um domínio de ligação ao receptor quase idêntico à versão humana. Mas o restante do coronavírus era apenas 90% geneticamente semelhante, então alguns pesquisadores suspeitam que o pangolim não era o intermediário 5 . O fato de que tanto mutações quanto recombinações estão em ação complica os esforços para desenhar uma árvore genealógica.

Porém, estudos divulgados nos últimos meses, que ainda precisam ser revistos por pares, sugerem que o SARS-CoV-2 – ou um ancestral muito semelhante – está escondido em alguns animais há décadas. De acordo com um artigo publicado on-line em 6 de março , a linhagem de coronavírus que leva ao SARS-CoV-2 se separou há mais de 140 anos da linha intimamente vista hoje em pangolins. Então, em algum momento nos últimos 40 a 70 anos, os ancestrais do SARS-CoV-2 se separaram da versão morcego, que subsequentemente perdeu o domínio de ligação ao receptor eficaz que estava presente em seus ancestrais (e permanece no SARS-CoV-2). Um estudo publicado em 21 de abril apresentou resultados muito semelhantes, usando um método de namoro diferente 7 .

Esses resultados sugerem uma longa história familiar, com muitos ramos de coronavírus em morcegos e possivelmente pangolins com o mesmo domínio mortal de ligação a receptores que o SARS-CoV-2, incluindo alguns que podem ter habilidades semelhantes para causar uma pandemia, diz Rasmus Nielsen, biólogo evolucionário na Universidade da Califórnia, Berkeley, e co-autor do segundo estudo. “Há uma necessidade de vigilância contínua e maior vigilância em relação ao surgimento de novas cepas virais por transferência zoonótica”, diz ele.

Duas portas abertas

Embora os coronavírus humanos conhecidos possam infectar muitos tipos de células, todos eles causam principalmente infecções respiratórias. A diferença é que os quatro que causam resfriados comuns atacam facilmente o trato respiratório superior, enquanto o MERS-CoV e o SARS-CoV têm mais dificuldade em se manter por lá, mas são mais bem-sucedidos em infectar células nos pulmões.

O SARS-CoV-2, infelizmente, pode fazer as duas coisas com muita eficiência. Isso dá dois lugares para se firmar, diz Shu-Yuan Xiao, patologista da Universidade de Chicago, Illinois. A tosse de um vizinho que envia dez partículas virais em sua direção pode ser suficiente para iniciar uma infecção na garganta, mas os cílios semelhantes a pêlos encontrados lá provavelmente farão seu trabalho e limparão os invasores. Se o vizinho estiver mais próximo e tossir 100 partículas em sua direção, o vírus poderá chegar aos pulmões, diz Xiao.

Essas capacidades variadas podem explicar por que as pessoas com COVID-19 têm experiências tão diferentes. O vírus pode começar na garganta ou no nariz, produzindo tosse e perturbando o paladar e o cheiro, e depois termina aí. Ou pode ir até os pulmões e debilitar esse órgão. Não se sabe como ele chega lá embaixo, se move célula por célula ou se é lavado de alguma forma, diz Stanley Perlman, imunologista da Universidade de Iowa em Iowa City, que estuda coronavírus.

Clemens-Martin Wendtner, médico de doenças infecciosas da Clínica Schwabing de Munique, na Alemanha, diz que pode haver um problema no sistema imunológico que permite que o vírus entre nos pulmões. A maioria das pessoas infectadas cria anticorpos neutralizantes que são adaptados pelo sistema imunológico para se ligar ao vírus e impedi-lo de entrar na célula. Mas algumas pessoas parecem incapazes de fazê-las, diz Wendtner. Pode ser por isso que alguns se recuperam após uma semana de sintomas leves, enquanto outros são atingidos por doença pulmonar de início tardio. Mas o vírus também pode contornar as células da garganta e ir direto para os pulmões. Em seguida, os pacientes podem sofrer pneumonia sem os sintomas leves usuais, como tosse ou febre baixa que viriam primeiro, diz Wendtner. A presença desses dois pontos de infecção significa que o SARS-CoV-2 pode misturar a transmissibilidade dos coronavírus do resfriado comum com a letalidade do MERS-CoV e SARS-CoV. “É uma combinação infeliz e perigosa dessa cepa de coronavírus”, diz ele.

A capacidade do vírus de infectar e se reproduzir ativamente no trato respiratório superior foi uma surpresa, dado que seu parente genético próximo, SARS-CoV, carece dessa capacidade. No mês passado, Wendtner publicou resultados 8 de experimentos em que sua equipe conseguiu cultivar o vírus da garganta de nove pessoas com o COVID-19, mostrando que o vírus está se reproduzindo e infectando ativamente por lá. Isso explica uma diferença crucial entre os parentes próximos. O SARS-CoV-2 pode liberar partículas virais da garganta para a saliva mesmo antes do início dos sintomas, e estas podem passar facilmente de pessoa para pessoa. O SARS-CoV foi muito menos eficaz em dar esse salto, passando apenas quando os sintomas foram intensos, facilitando a contenção.

Essas diferenças levaram a alguma confusão sobre a letalidade da SARS-CoV-2. Alguns especialistas e relatos da mídia o descrevem como menos mortal que o SARS-CoV, porque mata cerca de 1% das pessoas infectadas, enquanto o SARS-CoV matou cerca de dez vezes essa taxa. Mas Perlman diz que essa é a maneira errada de encarar. O SARS-CoV-2 é muito melhor para infectar pessoas, mas muitas das infecções não progridem para os pulmões. “Quando ele atinge os pulmões, provavelmente é tão mortal”, diz ele.

O que faz quando chega aos pulmões é semelhante em alguns aspectos ao que os vírus respiratórios fazem, embora muito permaneça desconhecido. Como o SARS-CoV e a gripe, ele infecta e destrói os alvéolos, os pequenos sacos nos pulmões que transportam oxigênio para a corrente sanguínea. À medida que a barreira celular que divide esses sacos dos vasos sanguíneos se rompe, o líquido dos vasos vaza, impedindo o oxigênio de chegar ao sangue. Outras células, incluindo glóbulos brancos, conectam ainda mais as vias aéreas. Uma resposta imune robusta esclarecerá tudo isso em alguns pacientes, mas a reação exagerada do sistema imunológico pode piorar os danos nos tecidos. Se a inflamação e os danos nos tecidos forem muito graves, os pulmões nunca se recuperam e a pessoa morre ou fica com os pulmões cicatrizados, diz Xiao. “Do ponto de vista patológico, não vemos muita singularidade aqui.”

E, como ocorre com SARS-CoV, MERS-CoV e coronavírus de animais, o dano não pára nos pulmões. Uma infecção por SARS-CoV-2 pode desencadear uma resposta imune excessiva conhecida como tempestade de citocinas, que pode levar à falência de múltiplos órgãos e à morte. O vírus também pode infectar o intestino, o coração, o sangue, o esperma (como o MERS-CoV), o olho e possivelmente o cérebro. Os danos nos rins, fígado e baço observados em pessoas com COVID-19 sugerem que o vírus pode ser transportado no sangue e infectar vários órgãos ou tecidos, diz Guan Wei-jie, pneumologista do Instituto de Saúde Respiratória de Guangzhou da Guangzhou Medical University, China, uma instituição elogiada por seu papel no combate à SARS e ao COVID-19. O vírus pode infectar vários órgãos ou tecidos onde quer que o suprimento de sangue chegue, diz Guan.

Mas, embora o material genético do vírus esteja aparecendo nesses vários tecidos, ainda não está claro se o dano está sendo causado pelo vírus ou por uma tempestade de citocinas, diz Wendtner. “Autópsias estão em andamento em nosso centro. Mais dados virão em breve ”, diz ele.

Quer infecte a garganta ou os pulmões, o SARS-Cov-2 rompe a membrana protetora das células hospedeiras usando suas proteínas de pico (consulte ‘Invasor mortal’). Primeiro, o domínio de ligação ao receptor da proteína se prende a um receptor chamado ACE2, que fica na superfície da célula hospedeira. A ACE2 é expressa em todo o corpo no revestimento das artérias e veias que percorrem todos os órgãos, mas é particularmente densa nas células que revestem os alvéolos e intestino delgado.

Invasor mortal.  Gráfico mostrando SARS-CoV-2 infectando uma célula humana.

Embora os mecanismos exatos permaneçam desconhecidos, as evidências sugerem que, depois que o vírus se liga, a célula hospedeira corta a proteína spike em um de seus ‘locais de clivagem’, expondo peptídeos de fusão – pequenas cadeias de aminoácidos que ajudam a abrir a célula hospedeira membrana para que a membrana do vírus possa se fundir a ela. Quando o material genético do invasor entra na célula, o vírus comanda o mecanismo molecular do hospedeiro para produzir novas partículas virais. Então, essas descendentes saem da célula para infectar outras pessoas.

Picos de energia

O SARS-CoV-2 está equipado exclusivamente para forçar a entrada nas células. O SARS-CoV e o SARS-CoV-2 se ligam ao ACE2, mas o domínio de ligação ao receptor do SARS-CoV-2 é particularmente adequado. É 10 a 20 vezes mais provável de ligar à ACE2 do que o SARS-CoV 9 . Wendtner diz que o SARS-CoV-2 é tão bom em infectar o trato respiratório superior que pode até haver um segundo receptor que o vírus possa usar para iniciar seu ataque.

Ainda mais preocupante é o fato de que o SARS-COV-2 parece fazer uso da enzima furina do hospedeiro para clivar a proteína do pico viral. Isso é preocupante, dizem os pesquisadores, porque a furina é abundante no trato respiratório e encontrada em todo o corpo. É usado por outros vírus formidáveis, incluindo HIV, influenza, dengue e Ebola, para entrar nas células. Por outro lado, as moléculas de clivagem usadas pelo SARS-CoV são muito menos comuns e não são tão eficazes.

Os cientistas pensam que o envolvimento do furin poderia explicar por que o SARS-CoV-2 é tão bom em saltar de célula em célula, pessoa para pessoa e possivelmente animal para humano. Robert Garry, um virologista da Universidade de Tulane, em Nova Orleans, Louisiana, estima que ele oferece ao SARS-CoV-2 uma chance 100-1.000 vezes maior do que o SARS-CoV de penetrar profundamente nos pulmões. “Quando vi que o SARS-CoV-2 tinha esse local de decote, não dormi muito bem naquela noite”, diz ele.

O mistério é de onde vieram as instruções genéticas para este local de clivagem em particular. Embora o vírus provavelmente os tenha adquirido por meio de recombinação, essa configuração em particular nunca foi encontrada em nenhum outro coronavírus em nenhuma espécie. Determinar sua origem pode ser a última peça do quebra-cabeça que determinará qual animal foi o trampolim que permitiu que o vírus chegasse aos seres humanos.

Fim do jogo

Alguns pesquisadores esperam que o vírus se enfraqueça com o tempo através de uma série de mutações que o adaptam para persistir nos seres humanos. Por essa lógica, ele se tornaria menos mortal e teria mais chances de se espalhar. Mas os pesquisadores ainda não encontraram nenhum sinal de tal enfraquecimento, provavelmente por causa do eficiente mecanismo de reparo genético do vírus. “O genoma do vírus COVID-19 é muito estável e não vejo nenhuma alteração na patogenicidade causada pela mutação do vírus”, diz Guo Deyin, que pesquisa coronavírus na Universidade Sun Yat-sen, em Guangzhou.

Rambaut também duvida que o vírus se torne mais ameno com o tempo e poupe seu hospedeiro. “Não funciona assim”, diz ele. Contanto que possa infectar com sucesso novas células, se reproduzir e transmitir para novas, não importa se prejudica o hospedeiro, diz ele.

Mas outros acham que há uma chance de um resultado melhor. Pode dar às pessoas anticorpos que oferecerão pelo menos proteção parcial, diz Klaus Stöhr, chefe da divisão de pesquisa e epidemiologia da SARS da Organização Mundial da Saúde. Stöhr diz que a imunidade não será perfeita – as pessoas que são reinfetadas ainda desenvolvem sintomas menores, como fazem agora com o resfriado comum, e haverá exemplos raros de doenças graves. Mas o mecanismo de revisão do vírus significa que ele não sofrerá mutações rapidamente e as pessoas infectadas manterão uma proteção robusta, diz ele.

“De longe, o cenário mais provável é que o vírus continue a se espalhar e infectar a maior parte da população mundial em um período relativamente curto de tempo”, diz Stöhr, o que significa de um a dois anos. “Depois, o vírus continuará a se espalhar na população humana, provavelmente para sempre.” Como os quatro coronavírus humanos geralmente leves, o SARS-CoV-2 circularia constantemente e causaria principalmente infecções leves do trato respiratório superior, diz Stöhr. Por esse motivo, ele acrescenta, as vacinas não serão necessárias.

Alguns estudos anteriores apóiam esse argumento. Um 10 mostrou que, quando as pessoas eram inoculadas com o coronavírus resfriado comum 229E, seus níveis de anticorpos atingiram o pico duas semanas depois e só foram levemente aumentados após um ano. Isso não impediu infecções um ano depois, mas infecções subsequentes levaram a poucos, se houver, sintomas e um período mais curto de derramamento viral.

O coronavírus OC43 oferece um modelo para onde essa pandemia pode ir. Esse vírus também causa resfriados em humanos, mas pesquisas genéticas da Universidade de Leuven, na Bélgica, sugerem que o OC43 pode ter sido um assassino no passado 11 . Esse estudo indica que o OC43 se espalhou para os seres humanos por volta de 1890 a partir de vacas, que o receberam de ratos. Os cientistas sugerem que o OC43 foi responsável por uma pandemia que matou mais de um milhão de pessoas em todo o mundo entre 1889 e 1890 – um surto anteriormente atribuído à influenza. Hoje, o OC43 continua a circular amplamente e pode ser que a exposição contínua ao vírus mantenha a grande maioria das pessoas imunes a ele.

Mas mesmo que esse processo tenha tornado o OC43 menos mortal, ainda não está claro se algo semelhante aconteceria com o SARS-CoV-2. Um estudo em macacos mostrou que eles retinham anticorpos para SARS-CoV-2, mas os pesquisadores relataram apenas nos primeiros 28 dias após a infecção, portanto, não está claro quanto tempo durou a imunidade 12 . As concentrações de anticorpos contra SARS-CoV também caíram significativamente em um período de dois a três anos 13. Se esses níveis reduzidos seriam suficientes para prevenir a infecção ou reduzir a gravidade, não foi testado. Gatos, vacas, cães e galinhas parecem não se tornar imunes aos coronavírus às vezes mortais que os infectam, deixando os veterinários ao longo dos anos lutando por vacinas. Apesar de todas as perguntas sobre se as pessoas mantêm alguma imunidade ao SARS-CoV-2, alguns países estão promovendo a ideia de dar passaportes de imunidade aos sobreviventes para permitir que eles se aventurem sem medo de serem infectados ou infectar outros.

Muitos cientistas estão reservando seu julgamento sobre se os coronavírus domadores já foram tão virulentos quanto o SARS-CoV-2. As pessoas gostam de pensar que “os outros coronavírus foram terríveis e se tornaram leves”, diz Perlman. “Essa é uma maneira otimista de pensar sobre o que está acontecendo agora, mas não temos evidências”.

Texto retirado de Nature 581 , 22-26 (2020)doi: 10.1038 / d41586-020-01315-7
Créditos da imagem: Ilustração de Fabio Buonocore

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