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Nos últimos 18 meses, os pesquisadores aprenderam muito sobre o COVID-19 e sua causa viral, a SARS-CoV-2. Eles sabem como o vírus entra no corpo, entrando pelo nariz e pela boca e iniciando sua infecção nas camadas de muco da passagem nasal. Eles sabem que as infecções que permanecem nas vias aéreas superiores são provavelmente leves ou assintomáticas, enquanto as infecções que progridem pelas vias aéreas até os pulmões são muito mais graves e podem levar a doenças fatais. E eles identificaram fatores de risco comuns para doenças graves, como idade, sexo e obesidade. Mas ainda há muitas perguntas sem resposta – como quando e onde o curso de COVID-19 grave é determinado. O caminho para a doença grave começa apenas depois que o corpo não consegue controlar uma doença leve ou pode começar muito antes disso?

Pesquisadores do Instituto Ragon de MGH, MIT e Harvard; o Broad Institute of MIT e Harvard; Hospital Infantil de Boston (BCH); MIT; e o Centro Médico da Universidade de Mississippi (UMMC) questionou se esse caminho para a doença grave poderia começar muito mais cedo do que o esperado – talvez até mesmo dentro da resposta inicial criada quando o vírus entra no nariz.

Para testar isso, eles estudaram células retiradas de esfregaços nasais de pacientes no momento do diagnóstico inicial de COVID-19, comparando pacientes que desenvolveram COVID-19 leve com aqueles que progrediram para doença mais grave e, eventualmente, necessitaram de suporte respiratório. Seus resultados mostraram que os pacientes que desenvolveram COVID-19 grave exibiram uma resposta antiviral muito mais silenciosa nas células coletadas desses esfregaços iniciais, em comparação com os pacientes que tiveram um curso leve da doença. O artigo aparece na Cell .

“Queríamos entender se havia diferenças pronunciadas nas amostras colhidas no início do curso da doença que foram associadas a diferentes gravidades de COVID-19 à medida que a doença progredia”, disse o co-autor José Ordovás-Montañés, um membro associado do Klarman Cell Observatory em Broad e professor assistente no BCH e na Harvard Medical School. “Nossas descobertas sugerem que o curso de COVID-19 grave pode ser determinado pela resposta antiviral intrínseca do corpo à infecção inicial, abrindo novos caminhos para intervenções precoces que podem prevenir doenças graves.”

Para entender a resposta inicial à infecção, Sarah Glover da Divisão de Doenças Digestivas da UMMC e seu laboratório coletaram swabs nasais de 58 pessoas. Trinta e cinco esfregaços vieram de pacientes com COVID-19, colhidos no momento do diagnóstico, representando uma variedade de estados de doença de leve a grave. Dezessete swabs vieram de voluntários saudáveis ​​e seis vieram de pacientes com insuficiência respiratória devido a outras causas. A equipe isolou células individuais de cada amostra e as sequenciou, procurando por RNA que indicaria que tipo de proteínas as células estavam produzindo – um proxy para entender o que uma determinada célula está fazendo no momento da coleta.

As células usam o RNA como instruções para fazer proteínas – ferramentas, máquinas e blocos de construção usados ​​dentro e pela célula para realizar diferentes funções e responder ao seu ambiente. Ao estudar a coleção de RNA em uma célula – seu transcriptoma – os pesquisadores entendem como uma célula está respondendo, naquele momento específico, a mudanças ambientais, como uma infecção viral. Os pesquisadores podem até usar o transcriptoma para ver se as células individuais estão infectadas por um SARS-CoV-2 semelhante a um vírus de RNA.

Alex Shalek, co-autor sênior do estudo, membro do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, e membro do instituto Broad é especializado no estudo dos transcriptomas de células individuais. Seu laboratório ajudou a desenvolver abordagens inovadoras para sequenciar milhares de células individuais de amostras clínicas de baixa entrada, como o swab nasal de pacientes COVID-19, e usa os dados resultantes para criar imagens de alta resolução da resposta orquestrada do corpo à infecção no site de amostra.

“Nossas abordagens de sequenciamento de célula única nos permitem estudar de forma abrangente a resposta do corpo à doença em um momento específico”, disse Shalek, que também é professor associado do MIT no Instituto de Engenharia Médica e Ciência, Departamento de Química, e o Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer. “Isso nos dá a capacidade de explorar sistematicamente características que diferenciam um curso de doença de outro, bem como células infectadas daquelas que não estão. Podemos então aproveitar essas informações para orientar o desenvolvimento de curas e prevenções mais eficazes para COVID- 19 e outras infecções virais. “

O laboratório de Ordovás-Montañés estuda as respostas inflamatórias e sua memória, se especializando nas encontradas nas células epiteliais – a camada superior das células, como as que revestem as passagens nasais e são coletadas por swabs nasais. Trabalhando com o laboratório Shalek e o de Bruce Horwitz, um médico associado sênior da Divisão de Medicina de Emergência do BCH, os pesquisadores interrogaram como as células epiteliais e imunológicas estavam respondendo à infecção precoce de COVID-19 a partir dos dados do transcriptoma de uma única célula.

Primeiro, a equipe descobriu que a resposta antiviral, impulsionada por uma família de proteínas chamadas interferons, era muito mais silenciada em pacientes que desenvolveram COVID-19 grave. Em segundo lugar, os pacientes com COVID-19 grave tinham maiores quantidades de macrófagos altamente inflamatórios, células imunes que contribuem para grandes quantidades de inflamação, frequentemente encontradas em COVID-19 grave ou fatal.

Uma vez que essas amostras foram coletadas bem antes de COVID-19 atingir seu estado de pico da doença nos pacientes, ambos os achados indicam que o curso de COVID-19 pode ser determinado pela resposta inicial ou muito precoce das células epiteliais nasais e imunes a o vírus. A falta de uma resposta antiviral inicial forte pode permitir que o vírus se espalhe mais rapidamente, aumentando as chances de ele se mover das vias aéreas superiores para as inferiores, enquanto o recrutamento de células imunes inflamatórias pode ajudar a impulsionar a perigosa inflamação em doenças graves.

Finalmente, a equipe também identificou células hospedeiras infectadas e vias associadas à proteção contra infecção – células e respostas exclusivas de pacientes que desenvolveram doença leve. Essas descobertas podem permitir aos pesquisadores descobrir novas estratégias terapêuticas para COVID-19 e outras infecções virais respiratórias.

Se, como a evidência da equipe sugere, os estágios iniciais da infecção podem determinar a doença, isso abre um caminho para os cientistas desenvolverem intervenções precoces que podem ajudar a prevenir o desenvolvimento de COVID-19 grave. O trabalho da equipe até identificou marcadores potenciais de doença grave, genes que foram expressos em COVID-19 leve, mas não em COVID-19 grave.

Quase todas as nossas amostras graves de COVID-19 não tinham expressão de vários genes que normalmente esperaríamos ver em uma resposta antiviral. “

Carly Ziegler, co-autora do estudo e estudante de graduação, Programa de Ciência e Tecnologia da Saúde, MIT e Harvard

“Se mais estudos apoiarem nossas descobertas, poderíamos usar os mesmos esfregaços nasais que usamos para diagnosticar COVID-19 para identificar casos potencialmente graves antes que a doença grave se desenvolva, criando uma oportunidade para uma intervenção precoce eficaz”, disse Carly Ziegler

O apoio para este estudo foi fornecido pela Chan Zuckerberg Initiative, a Richard and Susan Smith Family Foundation, a AGA Research Foundation, a New York Stem Cell Foundation, o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais , o National Institute on Aging, o Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, a Crohn’s and Colitis Foundation, o Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, e outras fontes.

Texto retirado de News Medical.
Foto: Mufid Majnun/Unsplash

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