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O TMPRSS2 é uma proteína da superfície celular endotelial que está envolvida na entrada e disseminação viral de coronavírus, incluindo SARS-CoV-2 – o vírus que causa o COVID19. O bloqueio do TMPRSS2 pode ser potencialmente uma terapia clínica eficaz para o COVID-19.

A serina protease transmembranar 2 (TMPRSS2) é uma proteína da superfície celular expressa principalmente pelas células endoteliais nos tratos respiratório e digestivo. Como uma serina protease, está envolvida nas ligações peptídicas de clivagem de proteínas que possuem serina como aminoácido nucleofílico no local ativo.

A função biológica exata do TMPRSS2 é amplamente desconhecida, embora pesquisas tenham mostrado que ele está envolvido em determinadas patologias (descritas abaixo).

TMPRSS2 e câncer de próstata

O TMPRSS2 é expresso nas células epiteliais da próstata e é necessário para a função normal da próstata. Amostras de pacientes com câncer de próstata mostram uma regulação positiva do TMPRSS2 em resposta a andrógenos. Especificamente, o TMPRSS2 se funde com o ERG; um fator de transcrição oncogênica (promotora de câncer).

Essa fusão específica é vista em cerca de metade de todos os cânceres de próstata em homens com ascendência européia, mas limitada em homens negros e asiáticos. Normalmente, o ERG não é regulado por andrógenos, mas após essa fusão oncogênica, a regulação do ERG passa a ser controlada por androgênios, agravando o câncer de próstata e promovendo metástases.

TMPRSS2 e coronavírus (COVID-19)

Certos vírus, especialmente os coronavírus, incluindo SARS-CoV (que causa SARS), MERS-CoV (causa MERS) e SARS-CoV-2 (que causa COVID19), exigem TMPRSS2 para sua entrada no organismo. Estudos recentes mostraram que o SARS-CoV-2 (além do SARS-CoV e MERS-CoV) requer ACE2 (o receptor principal) e TMPRSS2 para entrada nas células epiteliais.

Tanto o ACE2 como o TMPRSS2 são expressos no epitélio nasal, brônquico e gastrointestinal. TMPRSS2 é ativado; ou primos, o domínio da proteína spike (uma glicoproteína chave encontrada nos coronavírus) que leva o vírus a se fundir aos epitélios respiratórios na superfície celular através da ligação à ACE2. Como o TMPRSS2 é uma serina protease, ele inicia o domínio de pico (S) do SARS-CoV-2 por clivagem como locais S1 / S2.

Estudos em animais mostraram que camundongos saudáveis ​​do tipo selvagem infectados com SARS-CoV desenvolvem pneumonia aguda e exibem perda de peso corporal de até 15%, embora não morram como resultado e mostrem recuperação. Camundongos knockout para TMPRSS2 – / – infectados com SARS-CoV não desenvolvem pneumonia ou sofrem qualquer perda de peso corporal com replicação viral muito menor nos pulmões desses camundongos.

Além disso, camundongos do tipo selvagem têm uma forte expressão de células positivas para antígeno no epitelial bronquiolar, mas essa expressão era muito fraca em camundongos TMPRSS2 – / – . Além disso, os camundongos TMPRSS2 – / – apresentaram respostas inflamatórias reduzidas em comparação aos camundongos do tipo selvagem. Assim, o TMPRSS2 é necessário para a replicação viral do coronavírus nos pulmões, bem como para iniciar a patologia.

Como mencionado, o TMPRSS2 também é expresso no trato gastrointestinal (digestivo), como nas células epiteliais intestinais – que são os alvos de muitos vírus entéricos (intestinos). Um sintoma associado ao COVID-19 é diarréia e dor abdominal em muitos pacientes, geralmente precedendo os sintomas respiratórios.

Evidências mostraram que o SARS-CoV-2 pode infectar enteróides intestinais. No entanto, comparado ao trato respiratório, o SARS-CoV-2 inativa rapidamente no ambiente gástrico severo. Alguns estudos até mostraram RNA de SARS-CoV-2 em amostras de fezes de pacientes com COVID-19, embora isso não signifique necessariamente a presença de vírus infeccioso presente nas fezes. São necessárias mais evidências para comprovar se o SARS-CoV-2 pode ser transmitido pelas fezes.

Um estudo recente publicado na Cell descobriu que a inibição da TMPRSS2 (pelo mesilato de camostato) pode bloquear a entrada de SARS-CoV-2. Este medicamento já está aprovado para uso clínico no Japão por doenças não relacionadas e pode servir como uma terapia importante para o COVID-19.

No entanto, o SARS-CoV-2 também pode ser preparado por CatB / L (protease endossômica de cisteína) além do TMPRSS2, assim a inibição de TMPRSS2 e CatB / L (por E-64d) seria a abordagem mais robusta para bloquear a entrada viral através de receptores ACE2 – através do bloqueio do TMPRSS2 pode ser suficiente na maioria dos casos. Isso ocorre porque a priming pelo TMPRSS2 é essencial, mas a priming pelo CatB / L é secundária.

Além disso, soros convalescentes de pacientes com SARS (soros de pacientes recuperados) que contêm anticorpos neutralizantes específicos contra a proteína S do SARS-CoV; o domínio spike, pode neutralizar o SARS-CoV-2 – embora com menor eficiência em comparação com o SARS-CoV. Além disso, os soros de coelho criados contra o domínio S da SARS reduziram a entrada direcionada de SARS-CoV-S e SARS-CoV-2-S nas células.

Em resumo, o TMPRSS2 é uma enzima envolvida no “priming” de muitos vírus, incluindo os coronavírus, como o SARS-CoV-2, permitindo que eles entrem no corpo para causar doenças (como o COVID-19).

As interações entre o domínio do pico nos vírus e o TMPRSS2 são críticas para a entrada viral nas células epiteliais no trato respiratório (e digestivo). A inibição do TMPRSS2 pode servir como uma terapia importante para o COVID-19 – seja de soro convalescente de pacientes recuperados ou através de medicação.

Texto retirado de News Medical.
Imagem retirada de Kateryna Kon / Shutterstock.com

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