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O domínio de ligação ao receptor de proteína de pico (RBD) da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) sofreu várias mutações desde que o vírus surgiu no final de 2019. As mutações no SARS-CoV-2 RBD deram origem a várias novas variantes de preocupação (VOCs), como as variantes Alpha, Beta, Gamma e Delta que ameaçam mitigar o efeito das campanhas globais de vacinação contra SARS-CoV-2. Obter percepções mecanicistas sobre essas mutações RBD do SARS-CoV-2 poderia ajudar a prever o surgimento de novos VOCs e prevenir sua disseminação.

Design de estudo

Em um estudo pré-impresso publicado no servidor bioRxiv *, uma equipe de pesquisadores usou um modelo de mecânica quântica completa (QM) ab initio para caracterizar as interações da proteína de pico RBD com células hospedeiras e obter insights mecanísticos sobre a evolução do SARS-CoV-2. Eles realizaram modelagem ab initio QM da ligação do pico RBD SARS-CoV-2 com substratos selecionados, com foco na mutação E484K RBD, uma mutação típica de assinatura das variantes Beta e Gama. Eles simularam macromoléculas biológicas de tamanhos grandes o suficiente para representar processos relevantes do SARS-CoV-2, como a ligação do RBD do pico do SARS-CoV-2 com substratos selecionados.

Os pesquisadores também analisaram algumas adaptações conhecidas do SARS-CoV-2, como o papel da mutação E484K na evasão dos anticorpos neutralizantes (nAbs) C121 e C144; a interação da espícula com o morcego hospedeiro Rhinolophus macrotis enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) (macACE2); e a interação do pico da variante Delta com hACE2. Por último, os pesquisadores usaram este modelo para prever o efeito de uma mutação hipotética do pico da variante SARS-CoV-2 Delta RBD na ligação a células humanas.

Achados

Os pesquisadores caracterizaram a interação química dos nAbs com o pico Wuhan original e o E484K mutado. Eles identificaram que, embora os resíduos K444, Y449, F486, 155 Y489 e Q493 interagissem com C121, a contribuição individual do resíduo E484 para essa interação foi de cerca de 50% do total. Depois que a mutação E484 foi aplicada, houve uma diminuição substancial de aproximadamente 25% da energia de ligação total, indicando uma perda de interação química entre nAb C121 e E484K.

O   modelo ab initio mostrou que E484 é o principal interator de pico com nAb C121 e é essencial para o evento de ligação e, portanto, a neutralização. Uma mutação direcionada no resíduo E484 afeta substancialmente a ligação, resultando em uma perda de interação com nAbs C121 e C144. Essa evidência também sugere que mutações no E484 estão gerando pressão seletiva para o vírus encontrar alternativas ao fenótipo original.

O morcego  Rhinolophus macrotis  é uma espécie hospedeira mais adaptada à interação SARS-CoV-2. Ao examinar as sequências de hACE2 e macACE2, o resíduo K31 emergiu como o principal interator com o resíduo E484. No macACE2, o outro resíduo K35 exerce uma força eletrostática atrativa no E484, que no hACE2 é substituído por ácido glutâmico. Portanto, o modelo ab initio destaca um forte contraste entre os receptores humanos e de morcegos. Esta descoberta sugere que a mutação E484K é parte da adaptação viral específica para o hospedeiro humano.

A estrutura 3D spike-ACE2 experimentalmente validada da variante Delta altamente infecciosa não está disponível. Os pesquisadores geraram uma estrutura de cristal virtual para representar a variante Delta em combinação com hACE2, substituindo suas mutações RBD (L452R e T478K) na estrutura de cristal de pico Wuhan. Quando a ligação do sistema Delta-hACE2 foi examinada após a introdução desta mutação hipotética, os   resultados da simulação ab intio mostraram que E484K é compatível com a variante Delta e fortalece ainda mais a ligação geral de sua proteína de pico para hACE2. 

Conclusão

O enorme impacto da pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19) na saúde global e na estabilidade socioeconômica torna crucial aumentar a prontidão para lidar com mutantes emergentes de proteína spike SARS-CoV-2, visto que essas variantes desafiam a eficácia das vacinas de primeira geração.

Com a disponibilidade de dados biomoleculares e estruturais no SARS-CoV-2, os pesquisadores têm a oportunidade de testar e validar esses vastos dados usando a  modelagem ab initio e obter insights mecanísticos sobre a evolução do SARS-CoV-2. Devido à sua natureza imparcial e agnóstica, esses modelos podem ser aplicados a outros sistemas biológicos. Os resultados podem ser generalizados para outras mutações para prever eventos pertinentes à evolução viral e geral.

*Notícia importante


bioRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados ​​por pares e, portanto, não devem ser considerados conclusivos, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde ou tratados como informações estabelecidas.Referência do jornal:

Notícia retirada de News Medical

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