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O corpo é projetado para consertar qualquer coisa que esteja desequilibrada. A homeostase é mantida no corpo, e mesmo uma pequena alteração pode desencadear um mecanismo compensatório, na esperança de manter tudo estável. Às vezes, no entanto, o esforço do corpo para consertar uma parte defeituosa do corpo pode levar a efeitos inesperados. É como quando você tenta resolver um pequeno problema e, em vez de corrigi-lo, coisas piores acontecem. As células são as mesmas, de várias maneiras. Eles tentam compensar uma disfunção ou deficiência menor, mas, em vez de manter tudo em equilíbrio, os problemas começam a disparar.

Em um novo estudo publicado na revista Nature Communications, uma equipe de pesquisadores da Escola de Medicina Lewis Katz da Temple University (LKSOM) descobriu que uma tentativa das células do corpo de compensar um problema poderia levar a um declínio no aprendizado e memória, um sinal característico de demência, particularmente a doença de Alzheimer (DA).

Nas células, a remodelação do transporte mitocondrial de cálcio ocorre quando as células detectam um problema. É uma tentativa das células de compensar a sinalização da produção de energia e disfunção metabólica. No começo, esse mecanismo compensatório é benéfico. No entanto, a longo prazo, pode levar a declínios na função mitocondrial, aprendizado e memória.

Primeiro a vincular alterações não adaptativas à doença de Alzheimer

O estudo é o primeiro de seu tipo a vincular alterações não-adaptativas no transporte de cálcio pelas mitocôndrias, as potências das células que produzem energia, ao desenvolvimento e progressão da doença de Alzheimer.

“A deposição beta-amilóide e a patologia da tau são consideradas os principais contribuintes para a doença de Alzheimer e, como resultado, têm sido o foco principal do desenvolvimento terapêutico”, Dr. John Elrod, professor associado do Centro de Medicina Translacional do LKSOM e líder autor do estudo, explicou.

“No entanto, grandes ensaios clínicos direcionados a esses caminhos falharam universalmente”, acrescentou.

Doença de Alzheimer e ligação à regulação do cálcio

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença multifatorial associada à idade, que decorre das principais características patológicas – formação de placas beta-amilóides e emaranhados neurofibrilares no cérebro. Essas alterações cerebrais desencadeiam a neurodegeneração, levando à perda de memória e declínio nas habilidades cognitivas.

A sinalização intracelular de cálcio desempenha um papel central na transmissão sináptica e na comunicação intracelular e paracelular neuronal. A regulação do cálcio é viral na homeostase celular, e não é surpreendente que alterações no manuseio do cálcio possam influenciar a neurodegeneração e doenças relacionadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer.

No passado, os cientistas suspeitavam que a regulação alterada do cálcio e a disfunção metabólica poderiam levar à disfunção neuronal e ao desenvolvimento de demência. No entanto, não existem estudos para comprovar a hipótese. Ninguém investigou o efeito do transporte alterado de cálcio para dentro e fora das mitocôndrias celulares no desenvolvimento e progressão da DA.

O transporte de cálcio para dentro e para fora das mitocôndrias desempenha um papel central em várias funções celulares. Mas, o processo requer muitos reguladores de proteínas, incluindo NCLX. Essa proteína é importante no efluxo mitocondrial de cálcio nas células nervosas.

A equipe observou modelos de camundongos em laboratório para determinar o papel da captação de cálcio nas mitocôndrias dos neurônios na DA. Os modelos de camundongos tinham DA com três mutações genéticas para fornecer um cenário semelhante aos pacientes humanos. Quando os ratos cresceram, a equipe observou que havia um declínio constante na expressão de NCLX, acompanhado por reduções nas expressões de proteínas, limitando a captação mitocondrial de cálcio. Como resultado, ocorre uma sobrecarga prejudicial de cálcio e a perda de NCLX foi associada a um aumento na produção de oxidantes que danificam as células.

A equipe também tentou remover completamente a expressão NCLX no cérebro anterior de ratos AD. Quando eles testaram a função cognitiva e a memória, os ratos manifestaram deficiências acentuadas. Ao estudar o tecido cerebral desses camundongos, os cientistas descobriram que houve uma redução significativa no NCLX, seguida pela perda de efluxo mitocondrial de cálcio. Todos esses eventos levaram à formação da patologia beta-amilóide e tau.

Além disso, quando a expressão de NCLX foi restaurada, levou a melhorias na capacidade cognitiva e a homeostase neuronal mitocondrial de cálcio foi restabelecida.

Os resultados do estudo lançam luz sobre outra causa potencial da doença de Alzheimer, abrindo caminho para o desenvolvimento de tratamentos nobres no futuro.

A demência afeta cerca de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Em 2050, o número deverá subir para 115,4 milhões. A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência, afetando 5 milhões de pessoas somente nos Estados Unidos em 2014, tornando-a a sexta principal causa de morte no país.

Texto traduzido do site News Medical

Crédito de imagem: Atthapon Raksthaput / Shutterstock

 

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