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A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a AMR como uma das 10 principais ameaças à saúde pública global contra a humanidade. Estima-se que em 2050, as infecções resistentes a antibióticos podem ceifar 10 milhões de vidas a cada ano e impor um fardo cumulativo de US $ 100 trilhões na economia global. A lista de bactérias que estão se tornando resistentes ao tratamento com todas as opções de antibióticos disponíveis está crescendo e poucos novos medicamentos estão no pipeline, criando uma necessidade urgente de novas classes de antibióticos para prevenir crises de saúde pública.

“Adotamos uma estratégia criativa e dupla para desenvolver novas moléculas que podem matar infecções difíceis de tratar enquanto aumentam a resposta imune natural do hospedeiro”, disse Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., professor assistente em Vaccine & Immunotherapy Centro e principal autor do esforço para identificar uma nova geração de antimicrobianos denominados imunobióticos de dupla ação (DAIAs).

Os antibióticos existentes têm como alvo as funções bacterianas essenciais, incluindo ácido nucléico e síntese de proteínas, construção da membrana celular e vias metabólicas. No entanto, as bactérias podem adquirir resistência aos medicamentos por meio da mutação do alvo bacteriano contra o qual o antibiótico é dirigido, inativando os medicamentos ou bombeando-os para fora.

“Raciocinamos que aproveitar o sistema imunológico para atacar bactérias simultaneamente em duas frentes diferentes torna difícil para elas desenvolverem resistência”, disse Dotiwala.

Ele e seus colegas se concentraram em uma via metabólica que é essencial para a maioria das bactérias, mas ausente em humanos, tornando-a um alvo ideal para o desenvolvimento de antibióticos. Essa via, chamada de metil-D-eritritol fosfato (MEP) ou via não-mevalonato, é responsável pela biossíntese de isoprenóides – moléculas necessárias para a sobrevivência celular na maioria das bactérias patogênicas. O laboratório teve como alvo a enzima IspH, uma enzima essencial na biossíntese de isoprenóides, como uma forma de bloquear essa via e matar os micróbios. Dada a ampla presença de IspH no mundo bacteriano, esta abordagem pode ter como alvo uma ampla gama de bactérias.

Os pesquisadores usaram modelagem por computador para examinar vários milhões de compostos disponíveis comercialmente quanto à sua capacidade de se ligar à enzima e selecionaram os mais potentes que inibiam a função de IspH como pontos de partida para a descoberta de drogas.

Uma vez que os inibidores de IspH disponíveis anteriormente não conseguiam penetrar na parede celular bacteriana, Dotiwala colaborou com o químico medicinal da Wistar Joseph Salvino, Ph.D., professor do The Wistar Institute Cancer Center e co-autor sênior do estudo, para identificar e sintetizar novos IspH moléculas inibidoras que conseguiram entrar na bactéria.

A equipe demonstrou que os inibidores de IspH estimularam o sistema imunológico com mais atividade e especificidade de eliminação de bactérias potentes do que os atuais melhores antibióticos da classe quando testados in vitro em isolados clínicos de bactérias resistentes a antibióticos, incluindo uma ampla gama de gram negativos patogênicos e gram bactérias positivas. Em modelos pré-clínicos de infecção bacteriana gram-negativa, os efeitos bactericidas dos inibidores IspH superaram os antibióticos pan tradicionais. Todos os compostos testados mostraram ser não tóxicos para as células humanas.

“A ativação imune representa a segunda linha de ataque da estratégia DAIA”, disse Kumar Singh, Ph.D., bolsista de pós-doutorado no laboratório Dotiwala e primeiro autor do estudo.

“Acreditamos que esta estratégia inovadora da DAIA pode representar um marco potencial na luta mundial contra a AMR, criando uma sinergia entre a capacidade de morte direta dos antibióticos e o poder natural do sistema imunológico”, disse Dotiwala.

Co-autores: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajaramkharan Somasund e Meenhard Herlyn da Wistar; e Maxim Totrov da Molsoft LLC.

Trabalho apoiado por: Fundação G. Harold e Leila Y. Mathers, fundos do Programa de Aprimoramento de Pesquisa Universal da Commonwealth (CURE) e Fundo Wistar Science Discovery; O Pew Charitable Trusts apoiou Farokh Dotiwala com uma bolsa de recrutamento do Wistar Institute; Apoio adicional foi fornecido pela Adelson Medical Research Foundation e pelo Departamento de Defesa. O apoio para as instalações do Instituto Wistar foi fornecido pelo Cancer Center Support Grant P30 CA010815 e pelo National Institutes of Health instrument grant S10 OD023586.

Texto e imagem retirados de Science Daily.

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