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Pesquisadores de Stanford descobriram que um metabólito estimula as células-tronco do músculo do rato a proliferar após a lesão, e os fármacos anti-inflamatórios, frequentemente tomados após o exercício, bloqueiam sua produção e inibem a reparação muscular.

Uma molécula liberada como parte de uma resposta inflamatória após lesão muscular ou exercício rigoroso ativam as células-tronco musculares responsáveis pela reparação do dano, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.

Tratando ratos de laboratório com uma dose da molécula, um metabolito lipídico chamado prostaglandina E2, logo após o acidente, acelera a habilidade dos animais para reparar o dano e recuperar a força muscular, informaram os pesquisadores.

No entanto, um fármaco anti-inflamatório não esteroide, como a aspirina ou o ibuprofeno – drogas frequentemente tomadas para reduzir a dor muscular após lesão ou exercício – bloqueou a produção do metabolito e inibe dramaticamente o reparo muscular nos ratos, levando a uma diminuição da força.
“Tradicionalmente, a inflamação tem sido considerada uma resposta natural, mas às vezes nociva à lesão”, disse Helen Blau, PhD, professora de microbiologia e imunologia e diretora do Laboratório Baxter de Stanford para Biologia de células tronco. “Mas nós nos perguntamos se pode haver um componente na cascata de sinalização pró-inflamatória que também estimulou o reparo muscular. Descobrimos que uma única exposição à prostaglandina E2 tem um efeito profundo na proliferação de células-tronco muscular em animais vivos. Nós postulamos que poderíamos aumentar a regeneração muscular, simplesmente aumentando esse processo fisiológico natural em células-tronco existentes já localizadas ao longo da fibra muscular “.

Um artigo descrevendo a pesquisa foi publicado on-line em 12 de junho nos Procedimentos da Academia Nacional de Ciências. Blau, que detém os professores Donald E. e Delia B. Baxter, são os autores principais. O cientista sênior Andrew Ho, PhD, e o estudante pós-doutorado Adelaida Palla, PhD, compartilham a autoria principal do estudo.

Metabolito infiltra-se à fibra muscular

As células-tronco musculares geralmente se aninham silenciosamente ao longo das fibras musculares. Eles surgem em ação quando um músculo é danificado por trauma ou uso excessivo, dividindo-se rapidamente para gerar células musculares suficientes para reparar a lesão. Mas não está inteiramente claro quais sinais presentes na inflamação ativam as células-tronco.

A prostaglandina E2, ou PGE2, é um metabolito produzido por células imunes que infiltram a fibra muscular também pelo próprio tecido muscular em resposta a lesão. Os tratamentos anti-inflamatórios demonstraram que afetam negativamente a recuperação muscular, mas porque eles afetam muitas vias diferentes, tem sido difícil identificar quais são os mecanismos reais na regeneração muscular.
Para determinar seu mecanismo de ação, Ho e Palla criaram uma cepa geneticamente modificada de ratos de laboratório que lhes permitiu monitorar dinamicamente o número e as atividades das células-tronco muscular ao longo do tempo. Eles então estudaram como as células-tronco responderam às lesões musculares nas pernas causadas pela injeção de uma toxina ou pela aplicação de temperaturas frias. (Os ratos foram anestesiados durante o procedimento e deram alívio da dor durante a recuperação).   Ho e Palla descobriram um papel para PGE2 no reparo muscular, observando que seu receptor foi expresso em níveis mais altos em células tronco logo após a lesão. Eles descobriram que as células tronco musculares que sofreram lesão apresentaram um aumento na expressão de um gene que codifica para um receptor chamado EP4, que se liga a PGE2. Além disso, eles mostraram que os níveis de PGE2 no tecido muscular aumentaram drasticamente dentro de um período de três dias após a lesão, indicando que é um modulador imunológico transitório e natural.

Figura 1: Esta seção transversal de músculo regenerado mostra células-tronco muscular (vermelho) em seu nicho ao longo das fibras musculares (verde). Os pontos azuis são DNA nos núcleos das fibras.

 

 


“Nós vimos um efeito profundo”

“Este pulso transitório da PGE2 é uma resposta natural ao ferimento”, disse Blau. “Quando testamos o efeito de uma exposição de um dia ao PGE2 em células-tronco musculares crescendo em cultura, vimos um efeito profundo na proliferação das células. Uma semana após uma única exposição de um dia, o número de células aumentou seis vezes em comparação com os controles “.

Depois de ver o que aconteceu em células cultivadas em laboratório, Ho e Palla testaram o efeito de uma única injeção de PGE2 nas pernas dos camundongos após lesão.

“Quando nós damos aos ratos um único tiro de PGE2 diretamente ao músculo, ele afetou vigorosamente a regeneração muscular e até aumentou a força”, disse Palla. “Por outro lado, se inibimos a capacidade das células-tronco musculares para responder à PGE2 produzida naturalmente, bloqueando a expressão de EP4 ou dando-lhes uma dose única de um fármaco antiinflamatório não esteroidal para suprimir a produção de PGE2, a força de aquisição foi impedida.”.

“Estamos entusiasmados com esta descoberta porque é contra-intuitivo”, disse Ho. “Um pulso desse metabolito associado à inflamação permanece longo o suficiente para afetar significativamente a função das células tronco musculares nesses animais. Esta poderia ser uma maneira natural de impulsionar clinicamente a regeneração muscular”.

Os próximos pesquisadores procuram testar o efeito da PGE2 em células-tronco musculares humanas no laboratório e para estudar como o envelhecimento afeta a resposta das células tronco. Como a PGE2 também é produzida pelo feto e a placenta durante a gravidez e é aprovada pela Food and Drug Administration para uso na indução do trabalho, um caminho para a clínica pode ser relativamente rápido, disseram.

“Nosso objetivo sempre foi encontrar reguladores de células-tronco musculares humanas que podem ser úteis na medicina regenerativa”, disse Blau. “Pode ser possível reutilizar esta droga já aprovada pela FDA para uso em músculo. Esta poderia ser uma nova maneira de alvejar células-tronco existentes em seu ambiente nativo para ajudar pessoas com lesão muscular ou trauma, ou mesmo para combater o envelhecimento natural “.

Outros autores de Stanford são o ex-técnico Matthew Blake; estudante de graduação Nora Yucel; pós-doutorado Yu Xin Wang, PhD; ex-aluna Klas Magnusson, PhD; associado de pesquisa Colin Holbrook; assistente de pesquisa e gerente de laboratório Peggy Kraft; e Scott Delp, PhD, professor de bioengenharia, de engenharia mecânica e de cirurgia ortopédica.

Fonte: http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/06/inflammatory-molecule-essential-to-muscle-regeneration.html

 

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