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Ao contrário do vinho fino, o corpo humano não melhora com a idade. A audição enfraquece, a pele cai, as articulações ceder. Até o sistema imunológico do corpo perde um pouco de seu vigor.

Esse fenômeno, conhecido como imunosenescência, pode explicar por que as faixas etárias mais velhas são tão afetadas pelo COVID-19. E há outra implicação preocupante: as vacinas, que incitam o sistema imunológico a combater os invasores, costumam ter um desempenho ruim em pessoas mais velhas. A melhor estratégia para conter a pandemia pode falhar exatamente no grupo que mais precisa dela.

Os cientistas sabem há décadas que o envelhecimento do sistema imunológico pode deixar o corpo sujeito a infecções e enfraquecer sua resposta às vacinas. Em junho, a Food and Drug Administration dos EUA anunciou que uma vacina COVID-19 teria que proteger pelo menos metade dos indivíduos vacinados para ser considerada eficaz, mas a proteção em adultos mais velhos pode nem mesmo atingir essa barreira. “Nenhuma vacina será tão eficaz em idosos quanto em jovens”, diz Matt Kaeberlein, gerontologista da Universidade de Washington em Seattle. “Isso é quase certo.”

O sistema imunológico humano é extremamente complexo, e o envelhecimento afeta quase todos os componentes. Alguns tipos de células imunológicas se esgotam: por exemplo, os adultos mais velhos têm menos células T ingênuas que respondem a novos invasores e menos células B, que produzem anticorpos que se agarram aos patógenos invasores e os direcionam para a destruição. Pessoas mais velhas também tendem a apresentar inflamação crônica de baixo grau, um fenômeno conhecido como inflamação (consulte ‘Defesas esgotadas’). Embora alguma inflamação seja parte fundamental de uma resposta imunológica saudável, esse zumbido constante de ativação interna torna o sistema imunológico menos responsivo a insultos externos. “Esse estado inflamatório crônico e abrangente é o que está causando grande parte da disfunção imunológica que observamos”, diz Kaeberlein. O resultado é uma reação mais fraca às infecções e uma resposta enfadonha às vacinas,

Com cerca de 50 vacinas candidatas COVID-19 atualmente sendo testadas em humanos, os pesquisadores dizem que ainda não está claro como elas se sairão em adultos mais velhos. Em seu estudo de fase I de 40 pessoas com 56 anos ou mais, Moderna em Cambridge, Massachusetts, relatou que seu candidato a mRNA-1273 eliciou níveis de anticorpos semelhantes aos produzidos em um grupo de idade mais jovem 1. A biotecnológica chinesa Sinovac em Pequim, que testou seu candidato CoronaVac em um estudo de fase I / II que incluiu 421 adultos entre 60 e 89 anos de idade, anunciou em um comunicado à imprensa em 9 de setembro que parece funcionar tão bem em adultos mais velhos quanto acontece nos mais jovens. No entanto, um estudo de fase I da empresa farmacêutica internacional Pfizer e BioNTech em Mainz, Alemanha, mostrou que sua vacina BNT162b2 provoca uma resposta imunológica que é cerca de metade tão forte em adultos mais velhos quanto em jovens 2 . Os adultos mais velhos ainda produziram mais anticorpos em resposta à vacina do que pessoas de idade semelhante que tiveram COVID-19, mas não se sabe como esses níveis se traduzem em proteção contra o vírus.

A maioria dos ensaios da vacina COVID-19 inclui pelo menos alguns adultos mais velhos. Mas uma análise recente de 18 desses estudos descobriu que o risco de exclusão é alto 3 . Mais da metade tinha cortes de idade e muitos corriam o risco de excluir participantes mais velhos por outras razões, incluindo doenças subjacentes.

Se as vacinas COVID-19 tiverem um desempenho pior em adultos mais velhos, os pesquisadores podem encontrar maneiras de ajustar a injeção em si para obter uma resposta mais forte. Algumas vacinas contra a gripe, por exemplo, incluem ingredientes de reforço imunológico ou doses mais altas do antígeno viral. Mas alguns cientistas dizem que existe uma opção melhor. Eles estão desenvolvendo e testando medicamentos que podem melhorar a forma como os adultos mais velhos respondem às vacinas e também podem ajudá-los a combater os vírus de maneira mais eficaz. Em vez de trabalhar com as limitações do envelhecimento do sistema imunológico, eles planejam rejuvenescê-lo.

Para sempre jovem

Muitos pesquisadores envelheceram tentando localizar maneiras de reverter o processo de envelhecimento. Na última década, entretanto, eles fizeram um grande progresso na identificação de alvos moleculares específicos que podem ajudar nessa busca.

Uma classe promissora de drogas anti-envelhecimento atua nas vias envolvidas no crescimento celular. Essas drogas inibem uma proteína conhecida como mTOR. No laboratório, a inibição do mTOR prolonga a vida útil dos animais, desde as moscas da fruta até os ratos. “MTOR é um dos provavelmente vários mecanismos biológicos que contribuem para o motivo do envelhecimento e o declínio de nossos sistemas orgânicos”, diz Joan Mannick, cofundadora e diretora médica da resTORbio, uma empresa de biotecnologia com sede em Boston, Massachusetts, que visa para desenvolver terapias anti-envelhecimento.

Um voluntário é injetado com uma vacina COVID-19 para um estudo nos Estados Unidos.
Um voluntário recebe uma vacina como parte de um estudo na Flórida. Alguns ensaios de vacinas correm o risco de incluir poucos adultos mais velhos. Legenda: Marco Bello / Reuters

Em um estudo publicado em 2018 e realizado quando Mannick estava no Novartis Research Institutes em Cambridge, Massachusetts, ela e seus colegas tentaram diminuir o mTOR em adultos idosos para ver se isso poderia melhorar a função imunológica e diminuir as taxas de infecção 4 . Os 264 participantes receberam um inibidor de mTOR em baixa dosagem ou um placebo por seis semanas. Aqueles que receberam o medicamento tiveram menos infecções no ano após o estudo e uma resposta melhorada à vacina contra a gripe. Com base em seu trabalho sobre a inibição de mTOR, Mannick, então no resTORbio, lançou um ensaio de fase III em 2019 para ver se um inibidor de mTOR semelhante chamado RTB101 poderia evitar doenças respiratórias em adultos mais velhos.

Esse ensaio não conseguiu mostrar o efeito desejado , talvez porque as infecções foram monitoradas por autorrelato de sintomas, em vez de exigir um teste de laboratório para confirmar a infecção, como no ensaio anterior. Isso criou “muito mais barulho”, diz Ilaria Bellantuono, codiretora do Healthy Lifespan Institute da Universidade de Sheffield, no Reino Unido, que não esteve envolvida no estudo. “Um grupo muito maior teria sido necessário para ver a diferença.”

Ainda assim, os dados deste e de um ensaio anterior sugeriram que os participantes que receberam o inibidor de mTOR tiveram menos infecções graves de coronavírus circulantes e se recuperaram mais rápido do que o grupo placebo. Os ensaios são anteriores ao surgimento do SARS-CoV-2, mas sugerem que o RTB101 pode diminuir a gravidade da infecção. O resTORbio agora está testando essa ideia em 550 residentes de lares de idosos com 65 anos ou mais.

O RTB101 é semelhante a um inibidor de mTOR já aprovado, o medicamento imunossupressor rapamicina. Pelo menos quatro outros grupos estão testando rapamicina em um pequeno número de indivíduos infectados como uma possível terapia com COVID-19; um grupo está testando a droga exclusivamente em adultos com 60 anos ou mais.

O medicamento para diabetes tipo 2 metformina também diminui a atividade de mTOR, embora indiretamente. Alguns estudos sugerem que as pessoas que tomam metformina têm menos probabilidade de serem hospitalizadas ou morrer se contraírem COVID-19. Um pequeno estudo retrospectivo na China descobriu que a mortalidade entre indivíduos hospitalizados com COVID-19 em uso de metformina foi de 2,9% em comparação com 12,3% em pessoas que não tomaram o medicamento 5 . Pesquisadores da Universidade de Minnesota em Minneapolis analisaram dados de indivíduos hospitalizados com COVID-19 que tinham uma idade média de 75 anos, alguns dos quais já estavam tomando metformina para obesidade ou diabetes. Eles encontraram uma redução significativa na mortalidade entre as mulheres que tomam metformina, mas não entre os homens 6 .

Carolyn Bramante, uma pesquisadora de obesidade que liderou o estudo da Universidade de Minnesota, aponta que doenças como diabetes e obesidade levam a alguns dos mesmos déficits imunológicos que ocorrem na idade avançada. Ela e seus colegas planejam lançar um ensaio com 1.500 pessoas com 30 anos ou mais para determinar se a metformina pode ajudar a evitar a infecção por SARS-CoV-2 ou prevenir os piores resultados em pessoas já infectadas.

Enquanto isso, Jenna Bartley, que estuda o envelhecimento na Universidade de Connecticut em Storrs, está avaliando se a metformina pode aumentar as respostas à vacina contra a gripe em um pequeno ensaio com adultos mais velhos. A ideia, baseada em seu trabalho em ratos, é que a metformina pode melhorar o metabolismo energético das células T do sistema imunológico, tornando-as melhores na detecção de novas ameaças. Bartley terminou a coleta de dados, mas como seu laboratório foi fechado devido ao COVID-19, ela não terá os resultados analisados ​​por mais algumas semanas.

Um homem idoso segurando uma flor segue um trabalhador empurrando sua esposa em uma cadeira de rodas enquanto ela sai da UTI.
Um paciente de 95 anos sai da terapia intensiva em Bogotá, Colômbia. Os adultos mais velhos podem apresentar respostas fracas a infecções e vacinas. Crédito: Diana Sanchez / AFP via Getty

Se a metformina funcionar contra o COVID-19, os pesquisadores ainda terão que descobrir o porquê. Kaeberlein aponta que ninguém tem certeza de como a metformina funciona porque ela tem muitos alvos. “É sobre a droga suja mais suja que existe”, diz ele. Foi originalmente usado como um medicamento anti-influenza; Bramante diz que ajuda a conter a inflamação. Além das incógnitas mecanicistas, a vantagem é que a metformina tem sido usada há décadas e geralmente é segura. As crianças podem tomá-lo, assim como as mulheres grávidas. “A metformina é um medicamento que você realmente pode dar profilaticamente por 12 meses sem ter que fazer nenhum acompanhamento”, diz Bramante, “e custa menos de US $ 4 por mês”.

Bálsamo calmante

mTOR é um alvo anti-envelhecimento clássico, mas está longe de ser o único. Na verdade, muitos caminhos anti-envelhecimento parecem estar ligados, diz James Kirkland, que estuda o envelhecimento celular e as doenças na Clínica Mayo em Rochester, Minnesota. “Ou seja, se você almejar um, tende a afetar todo o resto”, diz ele. Muitas das mudanças imunológicas que vêm com o envelhecimento levam ao mesmo resultado: inflamação. Portanto, os pesquisadores estão procurando drogas que acalmem esse sintoma.

Arne Akbar, imunologista da University College London, mostrou que o antiinflamatório losmapimod, que está sendo desenvolvido como uma terapia para distrofia muscular, pode ajudar a aumentar a imunidade. Em um estudo de 2018, os pesquisadores injetaram o vírus da varicela na pele de adultos idosos 7 . Embora essas pessoas já tivessem sido expostas à varicela, sua resposta imunológica foi fraca, dificultada pelo excesso de inflamação. Quando a equipe deu aos participantes do estudo losmapimod, ele diminuiu a inflamação em cerca de 70% e melhorou suas respostas imunológicas.

Em junho, a empresa atualmente desenvolvendo losmapimod – Fulcrum Therapeutics em Cambridge, Massachusetts – lançou um estudo de fase III de 400 pessoas para investigar se a droga poderia prevenir a morte e insuficiência respiratória em idosos hospitalizados com COVID-19.

Outra classe de droga, chamada senolítica, ajuda a limpar o corpo das células que pararam de se dividir, mas não morrem. Essas células senescentes são normalmente eliminadas pelo sistema imunológico, mas à medida que o corpo envelhece, elas começam a se acumular, aumentando a inflamação. Em agosto, Kirkland e uma equipe da Clínica Mayo lançaram um ensaio com 70 pessoas para testar se um senolítico chamado fisetina, que é encontrado em morangos e vendido como um suplemento de saúde, pode conter a progressão de COVID-19 em adultos com 60 anos ou mais . Eles também planejam testar se a fisetina pode prevenir a infecção por COVID-19 em residentes de asilos.

“A senescência é realmente um fator-chave no envelhecimento”, diz Eric Verdin, presidente e executivo-chefe do Buck Institute for Research on Aging em Novato, Califórnia, que não está envolvido na pesquisa do fisetin. No entanto, nenhum senolítico foi atualmente aprovado para tratamento clínico. “Essa é uma área muito menos estudada”, afirma.

Kaeberlein diz que é provável que a maioria das empresas busque medicamentos anti-envelhecimento como terapias antes de testá-los como profiláticos. “É muito mais fácil aprovar uma terapia em pessoas que já estão doentes”, diz ele. Ele acha que os inibidores de mTOR são os mais promissores. “Se eu tivesse o poder de voltar ao início de toda esta pandemia COVID e tentar algo, escolheria inibidores de mTOR – especificamente a rapamicina”, diz ele. De acordo com seus cálculos aproximados, se a rapamicina funcionar nas pessoas da mesma forma que nos camundongos, ela poderia reduzir a mortalidade por COVID-19 em 90%.

Kirkland diz que pode prever a administração de um desses medicamentos anti-envelhecimento como uma base antes da vacinação. “Temos que descobrir maneiras de direcionar os mecanismos fundamentais de envelhecimento na época em que estamos vacinando as pessoas”, diz ele, “mas temos que encontrar maneiras de fazer isso que sejam seguras e eficazes”.

Ingredientes adicionados

Se ajustar o sistema imunológico for muito desafiador, pode haver maneiras de fortalecer a própria vacina. Para a gripe, existem duas vacinas destinadas especificamente a pessoas com mais de 65 anos, que ajudam o sistema imunológico desgastado a preparar uma resposta. Um deles, Fluzone High-Dose, contém quatro vezes a quantidade padrão de antígenos do vírus da gripe, e o outro, Fluad, depende de uma molécula de reforço imunológico chamada adjuvante.

Uma equipe liderada pelo vacinologista Ofer Levy do Hospital Infantil de Boston em Massachusetts está trabalhando em uma vacina COVID-19 especificamente para adultos mais velhos, usando um sistema de triagem in vitro para identificar os melhores adjuvantes. “As vacinas eram normalmente desenvolvidas como tamanho único”, diz ele. Mas muitos recursos – idade, sexo e até mesmo a estação do ano – afetam as respostas à vacina, diz Levy. As melhores combinações de adjuvante e vacina que eles encontrarem serão testadas em camundongos e, em seguida, em humanos.

Mas, em geral, desenvolver medicamentos para melhorar a função imunológica parece uma estratégia muito mais inteligente do que criar vacinas especificamente para pessoas idosas, diz Claire Chougnet, imunologista do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati em Ohio, que estuda inflamação em ratos idosos. O desenvolvimento de vacinas é caro e demorado. “No caso de um vírus emergente, quando você quer uma resposta rápida, fica ainda mais complicado se você tem que fazer dois tipos de vacina”, diz ela. Além disso, as vacinas individuais têm como alvo patógenos específicos, mas um medicamento de reforço imunológico pode ser usado com qualquer vacina. “Isso poderia funcionar para a gripe, isso poderia funcionar para COVID-19. Isso funcionaria para o COVID-25 ”, diz ela. A abordagem é “extremamente versátil”.

Verdin concorda que apoiar o sistema imunológico mais antigo deve ser uma prioridade. “Acho que o resultado líquido de tudo isso será um interesse renovado em compreender o defeito da resposta imunológica nos idosos”. Isso tem implicações não apenas para o coronavírus, mas também para uma série de outras doenças, incluindo outras infecções virais e até câncer. “COVID-19 trouxe para a frente algo que muitas pessoas ignoraram.”

Texto retirado de: Nature 586 , 352-354 (2020)doi: 10.1038 / d41586-020-02856-7
Créditos da imagem: David Ramos / Getty

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