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A pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19) afetou centenas de milhões de pessoas em todo o mundo, com mais de 4,5 milhões de mortes. A parte mais impressionante do surto é o fato de que a maioria das pessoas infectadas apresenta sintomas leves ou nenhum sintoma, enquanto uma minoria significativa desenvolve doença grave ou crítica.

Vários estudos exploraram as respostas imunológicas à síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), buscando entender o que impulsiona a gravidade da doença e quais são os fatores de risco. Eles fornecem uma visão geral das respostas imunes inatas e adaptativas.

Imunidade inata ao vírus

As citocinas são moléculas de sinalização celular que medeiam muitas ações biológicas e imunológicas. Uma delas é a interleucina-6 (IL-6), uma citocina pleiotrópica que medeia a imunidade inata e adaptativa. Ajuda a direcionar a diferenciação das células do sistema imunológico, além de alertar sobre patógenos invasores e danos isquêmicos.

A IL-6 também medeia o crescimento de células plasmáticas e sua geração de anticorpos de imunoglobulina. Os altos níveis de expressão de IL-6 observados em distúrbios autoimunes ou autoinflamatórios indicam seu papel também nessas condições. Da mesma forma, em COVID-19, a IL-6 é expressa em níveis elevados sustentados após a entrada do vírus no epitélio pulmonar.

O SARS-CoV-2 ativa macrófagos alveolares e circulantes, resultando em uma tempestade de citocinas como resultado da alta secreção de IL-6. Isso, por sua vez, leva à lesão e disfunção das células endoteliais, aos capilares hiperpermeáveis ​​e ao entupimento dos alvéolos com fluido e células exsudativas. Este é o mecanismo subjacente da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).

Isso sugeriu o uso de tocilizumabe, um anticorpo monoclonal inibidor do receptor de IL-6, para modular a gravidade da SDRA.

Ativação de complemento

Vários sintomas de pneumonia COVID-19 grave podem ser devidos à ativação do complemento em um nível sistêmico. Eles incluem ARDS e hipercoagulabilidade. Os níveis elevados de IL-6 nesses pacientes com pneumonia ativam o complemento, via eixo do receptor C5a-C5a (C5aR).

Com a gravidade dos sintomas, todos os marcadores inflamatórios também aumentam progressivamente, de COVID-19 assintomático a crítico. Pode ser que múltiplas vias de ativação do complemento estejam envolvidas, com as vias clássicas e alternativas ligadas ao fenótipo mais intenso. Essas vias são ativadas por complexos imunes de vírus IgG.

A inibição do eixo C5a / C5aR1 pode bloquear a liberação de marcadores inflamatórios e a lesão pulmonar, produzindo benefícios nesses pacientes. Além disso, os pacientes com pneumonia por COVID-19 freqüentemente desenvolvem fenômenos de coagulação devido à intensa ativação do sistema complemento. Isso também poderia ser evitado pelo bloqueio da ativação do complemento.

Outra via de ativação do complemento poderia ser responsável pela ocorrência de SDRA em pacientes infectados com esse vírus. Aqui, o inibidor de C1 esterase (C1-INH) atua por meio de várias vias para regular a via intrínseca do complemento. Pode ser útil no tratamento de pacientes com pneumonia COVID-19, suprimindo a interferência entre a imunidade inata e as vias de coagulação.

Imunidade adaptativa – anticorpos

Este braço da resposta imune lida com a resposta coordenada das células B e T ao vírus. As respostas iniciais de anticorpos incluem IgM e IgA, com secreção adicional de IgG em 10 dias. Esta resposta imune é considerada protetora contra a infecção pelo vírus, bem como fornece células B de memória IgG de alta afinidade.

Os anticorpos para o domínio de ligação ao receptor (RBD) são importantes na resposta protetora ao vírus e são um marcador de prognóstico favorável. Os anticorpos que são eficazes na prevenção da infecção são aqueles que têm como alvo o RBD e se ligam ao trímero do pico.

Inicialmente, as células foliculares T ativam células B virgens, que amadurecem em células B ativadas. Estes dão origem a células B de memória, bem como células geradoras de IgG ou plasmablastos. Essas mudanças ocorrem nos centros germinativos dos folículos. Os plasmablastos têm uma vida útil curta, o que encerra essa fase da resposta do anticorpo. depois disso, a reinfecção reativa as células B de memória, bem como as células plasmáticas de vida longa na medula óssea, causando uma resposta específica de anticorpos ao RBD.

A memória das células T retém a capacidade de responder aos antígenos do vírus, resultando na atividade citotóxica direta das células T para eliminar o vírus e também promovendo as respostas das células B.

No entanto, os títulos de anticorpos variam entre os indivíduos e atingem o pico entre 50-60 dias. Eles podem permanecer em níveis protetores por até 10 meses. Respostas muito altas de anticorpos IgG ao vírus podem resultar em liberação severa de citocinas que pode levar à inflamação sistêmica, disfunção de múltiplos órgãos e até morte.

Imunidade adaptativa – células T

As células T CD4 direcionadas ao pico são encontradas em mais de 80% dos indivíduos com infecção por SARS-CoV-2, mas também no sangue de mais de um em cada três doadores saudáveis. No último caso, essas células reagiram aos epítopos do domínio C-terminal da proteína spike. Essas células também apresentam reação cruzada com as proteínas de pico dos coronavírus humanos endêmicos 229E e OC43.

Isso pode significar que as células T reativas encontradas nesses doadores foram induzidas por infecção prévia por coronavírus sazonal. Nesse caso, eles podem explicar por que crianças e adultos jovens são menos propensos a desenvolver uma infecção sintomática. Esta descoberta contrasta com os anticorpos neutralizantes para o coronavírus humano, que são altamente específicos para a cepa desencadeadora. Assim, as células T CD4 são a chave para uma resposta de reação cruzada eficaz e durável para infecções por coronavírus humanos, incluindo SARS-CoV-2.

Respostas ao interferon-alfa (IFN-α) são encontradas na maioria dos pacientes com COVID-19. Pacientes com sintomas moderados que se recuperam com sucesso apresentam vários tipos de células T efetoras CD4 e CD8, bem como células assassinas naturais, estas últimas interagindo com os receptores FcγR IIIb.

As células T também reagem a muitas outras proteínas virais além do pico, a saber, os antígenos de membrana (M) e nucleoproteína (N) em mais de um terço e quase metade dos pacientes, respectivamente. Isso não apenas sugere um perfil que caracteriza a imunidade protetora, mas pode significar que as vacinas futuras devem incluir peptídeos reativos às células T imunodominantes adicionais, além da proteína spike.

Por outro lado, a doença grave foi associada a uma resposta imunológica anormalmente forte e sustentada. A secreção persistente de IFN-α causou exaustão de células T e um repertório de receptor de células T aberrante, juntamente com uma ampla expansão de células T sem ativação de células NK. Este último é um sinal importante de falha na eliminação do vírus por meio da citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC).

O rápido aumento do número de células secretoras de IFN-α em pacientes com pneumonia por COVID-19 indica que esse agente deve ser evitado nesses casos.

Pacientes com o nível mais alto de gravidade da doença têm a maior resposta das células T CD4 e CD8 a vários antígenos SARS-CoV-2. No entanto, as células T CD8 de memória central e efetora, reativas a proteínas não-spike, são identificadas em pacientes com COVID-19. Provavelmente apresentam reatividade cruzada e indicam a presença de imunidade durável.

Talvez essas células residam no trato respiratório para encontrar os vírus SARS-CoV-2 recém-invasores, que se expandem rapidamente para desencadear uma resposta imune eficaz. Embora a produção de anticorpos possa garantir imunidade de esterilização rápida ao encontrar um antígeno, com as células T o antígeno deve ser apresentado e a resposta de memória iniciada para iniciar o processo de eliminação do vírus. Isso também implica que não apenas o fenótipo da doença resultante é variado, mas os indivíduos sem infecção sintomática podem carregar e transmitir o vírus até que seja eliminado por respostas celulares e humorais.

Indivíduos imunocomprometidos

Alguns cientistas descobriram uma ligação entre o risco de doença grave com o antígeno leucocitário humano (HLA) DQB1 * 06. Isso pode ajudar a detectar a presença de pessoas imunocomprometidas que não são capazes de lidar com o vírus, mas são propagadores em risco de resposta imunológica insuficiente ao vírus e à vacina.

No indivíduo imunocomprometido, como aqueles em quimioterapia ou medicação imunossupressora, a eliminação viral pode continuar por até dois meses após a infecção. Um quarto dos pacientes com transplante renal também apresentou disseminação viral persistente, embora também tenham desenvolvido anticorpos que duraram pelo menos dois meses. A presença de partículas de vírus no sangue indica um mau prognóstico.

Durabilidade da imunidade

Uma avaliação em tempo real das respostas imunes adaptativas em uma amostra de pacientes mostrou que IgG anti-pico e IgG anti-RBD foram detectados cinco meses após a infecção. No entanto, nenhuma curva suave pôde ser obtida, mostrando que a resposta ao SARS-CoV-2 é diversa.

É importante ressaltar que as respostas das células B de memória e as células T centrais de memória persistiram por um tempo indefinido, parecendo aumentar em até cinco meses após a infecção. Se isso for confirmado, isso significaria que o vírus desencadeia uma resposta de células B e IgG muito durável e específica. Alguns vírus, como o vírus influenza H1N1 de 1918 e a vacina contra a varíola de 60 anos atrás, continuam a desencadear células de memória B até 90 anos após a infecção.

Novas terapias devem ser desenvolvidas com base nessas descobertas para que a pandemia possa ser controlada. Esses estudos são a melhor maneira de entender a imunologia do SARS-CoV-2 e desenvolver melhores vacinas.

Artigo retirado de News Medical.

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