O cérebro tem um mecanismo natural de proteção contra a doença de Alzheimer, e pesquisadores do Baylor College of Medicine, do Texas Children’s Hospital e de instituições colaboradoras descobriram que variantes genéticas associadas ao risco de desenvolver a doença perturbam o mecanismo de proteção de maneiras que podem levar à neurodegeneração. Os pesquisadores também mostraram em um modelo de mosca da fruta que uma substância química conhecida como agonista ABCA1 pode restaurar certas alterações no mecanismo de proteção do cérebro.
A equipe revela evidências que apóiam as espécies reativas de oxigênio (ROS), subprodutos naturais do metabolismo celular ligados à inflamação e outros processos, como atores-chave em eventos que levam à interrupção do mecanismo neuroprotetor. Além disso, os pesquisadores descobriram que o ROS, junto com o beta-amiloide, o principal componente das placas encontradas no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer, acelerou o desenvolvimento da doença em modelos animais. Ao todo, as descobertas fornecem uma nova visão mecanicista dos fatores envolvidos no desenvolvimento da doença de Alzheimer, apoiando a ideia de que várias alterações nos níveis genético e celular se combinam para induzir a doença. O estudo foi publicado nos Proceedings of the National Academy of Sciences.
“Trabalhos anteriores conduzidos pela Dra. Lucy Liu no laboratório do Dr. Hugo Bellen e colegas mostraram que dois tipos de células cerebrais, neurônios e glia, trabalham juntos para proteger contra a neurodegeneração”, disse o primeiro autor, Dr. Matthew Moulton, pós-doutorando associado em Bellen laboratório. “No estudo atual, trabalhamos com mosca-das-frutas e modelos de mamíferos para investigar se os fatores de risco genéticos conhecidos para a doença de Alzheimer estavam associados à perturbação do mecanismo de proteção, mergulhando nos detalhes de como isso aconteceu.”
O mecanismo neuroprotetor é ativado quando os neurônios enfrentam altos níveis de ROS, o que estimula os neurônios a produzir lipídios abundantes. Os níveis de ROS aumentam com o envelhecimento, diferentes formas de estresse ou devido a fatores genéticos. A combinação de ROS e lipídios produz lipídios peroxidados, que deterioram a saúde celular. Os neurônios tentam evitar o dano secretando esses lipídios, e as apolipoproteínas, proteínas que transportam os lipídios, os levam para as células da glia. A glia armazena os lipídios em gotículas de lipídios, sequestrando-os do meio ambiente, evitando que danifiquem os neurônios.
No trabalho anterior, os pesquisadores conectaram o mecanismo neuroprotetor ao fator de risco genético mais forte para a doença de Alzheimer, a apolipoproteína APOE4. “Descobrimos que o APOE4 é praticamente incapaz de transferir lipídios para a glia, enquanto outras duas formas de APOE, APOE2 e APOE3, realizam a transferência de forma eficaz”, disse Bellen, Distinguished Service Professor de genética molecular e humana em Baylor. “Com o APOE4, o acúmulo de gotículas de lipídios na glia é drasticamente reduzido e o mecanismo de proteção se quebra. Essa diferença fundamental na função do APOE4 provavelmente torna o indivíduo mais suscetível aos efeitos danosos das ROS, que aumentam com a idade.”
“No trabalho atual, queríamos identificar genes que são críticos para a formação de gotículas de lipídios, especificamente genes que são necessários para a exportação de lipídios dos neurônios e importação de lipídios para a glia”, disse Moulton. “Observamos genes que interagem com APOE em neurônios para retirar os lipídios e também na glia para fazer com que os lipídios entrem. Um motivo de nosso interesse vem de estudos em humanos que mostram que genes envolvidos na importação e exportação de lipídios têm sido implicados na doença de Alzheimer e outras condições relacionadas. “
A equipe investigou o papel desses genes de risco de Alzheimer em um modelo de mosca da fruta, um gene de cada vez. O modelo permitiu visualizar, na presença ou ausência de ROS, o efeito do knock down de um determinado gene, seja nos neurônios ou na glia, na formação de gotículas lipídicas, bem como na neurodegeneração.
“Em todos os casos em que ROS estava presente e vimos perda de gotículas, também vimos neurodegeneração, mais uma vez apoiando que as perturbações na formação de gotículas da glia podem levar a danos neuronais”, disse Moulton.
Com esta abordagem, a equipe demonstrou que vários genes que os estudos de sequenciamento do genoma associaram ao risco de desenvolver a doença de Alzheimer perturbaram a formação de gotículas de lipídios neuroprotetores, fornecendo um mecanismo que pode explicar o risco associado a esses genes.
Além disso, usando o modelo da mosca da fruta, Moulton e seus colegas testaram se um agonista ABCA1, que foi mostrado anteriormente para restaurar a capacidade do APOE4 de transferir lipídios, poderia permitir que o APOE4 mediasse a formação de gotículas de lipídios na glia no modelo da mosca da fruta. “O agonista ABCA1 restaurou a formação de gotículas de lipídio glial em um modelo de mosca da fruta APOE4, destacando uma via potencialmente terapêutica para prevenir a neurotoxicidade induzida por ROS”, disse Bellen, presidente de neurogenética no Instituto de Pesquisa Neurológica de Jan e Dan Duncan no Texas Children’s.
Os pesquisadores também investigaram se as ROS poderiam exacerbar o efeito da beta-amiloide na doença. “Observamos que ROS e beta-amilóide juntos aumentaram a morte neuronal em moscas-das-frutas e resultaram em placas ricas em beta-amilóide maiores e mais numerosas em um modelo de camundongo, sugerindo que, de fato, ROS e beta-amilóide podem interagir e potencialmente influenciar a doença progressão “, disse Moulton.
Fonte:
Artigo retirado de News Medical.