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Dois novos estudos de uma equipe internacional de pesquisadores relatam o progresso no uso de células-tronco para desenvolver novas terapias para a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), uma condição genética rara que afeta meninos que pode ser fatal antes dos 10 anos de idade.

Freqüentemente diagnosticados no nascimento com sintomas de fraqueza e dificuldades respiratórias, os problemas neurológicos progressivos na TPM são causados ​​por rupturas na formação de mielina, uma camada gordurosa de isolamento que cobre as fibras nervosas que permite a comunicação rápida e a longa distância e compõe o branco do cérebro. importam. Mas não está claro por que a mielinização falha na TPM, e as terapias para ajudar a restaurar essa substância vital no cérebro até agora permaneceram fora de alcance.

Na última década, cientistas da UC San Francisco, da Universidade de Stanford e da Universidade de Cambridge têm liderado esforços complementares para usar células-tronco no desenvolvimento de novas terapias para reverter ou impedir a perda de mielina em pacientes com TPM. Dois novos estudos, um publicado em 3 de outubro de 2019, no Cell Stem Cell e o outro publicado em 1 de agosto de 2019 no Stem Cell Reports , respectivamente relatam progressos promissores no uso de células-tronco derivadas de pacientes para identificar novos medicamentos para PMD e nos esforços para tratar a doença através do transplante direto de células-tronco neurais no cérebro dos pacientes.

“Juntos, esses estudos avançam no campo da medicina com células-tronco, mostrando como uma terapia medicamentosa pode beneficiar a mielinização e também que o transplante de células-tronco neurais diretamente no cérebro de meninos com PMD é seguro”, disse David Rowitch, MD, PhD, da UCSF e a Universidade de Cambridge, que foi um autor sênior em ambos os estudos. “Estendemos nossa maior gratidão aos pacientes e familiares que participaram desses estudos, que esperamos que um dia levem a tratamentos para PMD”.

Células-tronco revelam potencial mecanismo de doença, novo tratamento

No estudo Cell Stem Cell , Rowitch e Marius Wernig, MD, PhD, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, se propuseram a entender melhor as causas biológicas do PMD e a procurar possíveis drogas que pudessem reverter a perda de mielina. Liderados pelo pós-doutorado Hiroko Nobuta, PhD, da UCSF, eles coletaram células da pele de meninos com PMD – vários dos quais também participaram do teste de transplante relatado no Stem Cell Reports (veja abaixo) – e usaram células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) tecnologia para transformar essas células da pele em células cerebrais que poderiam ser estudadas em pratos de laboratório.

Eles descobriram que as células produtoras de mielina, chamadas oligodendrócitos, derivadas dos iPSCs dos pacientes com PMD morrem como resultado da toxicidade do ferro, apontando uma possível explicação para a falha da mielinização durante o desenvolvimento do cérebro em crianças com PMD. Entre outras descobertas, eles mostraram que esses oligodendrócitos de PMD podem ser protegidos removendo o excesso de ferro usando um agente quelante de ferro aprovado pela FDA chamado deferiprona. Os pesquisadores descobriram oligodendrócitos de PMD protegidos com deferiprona e aumentaram a formação de mielina tanto em células cultivadas em pratos de laboratório quanto em um modelo de rato com PMD.

“Este trabalho demonstra o valor da tecnologia de células-tronco para nos permitir elucidar os mecanismos de doenças e possíveis terapias no laboratório”, disse Wernig, co-autor de Rowitch no estudo. “Usando iPSCs derivados do paciente, poderíamos cultivar as células cerebrais de um paciente no laboratório para entender melhor a biologia de sua doença e testar diretamente as terapias em potencial”.

Com base nesses resultados promissores, os pesquisadores estão planejando ensaios clínicos para testar se a deferiprona pode efetivamente retardar ou interromper a progressão da PMD humana.

Segurança a longo prazo do transplante de células-tronco em pacientes com PMD

Em 2010, Rowitch e Nalin Gupta, MD, PhD, do Departamento de Pediatria e Cirurgia Neurológica da UCSF, lançaram um esforço inovador, primeiro em humanos, para testar se o implante cirúrgico de células-tronco neurais produzidas pela Stem Cells Inc. , que também forneceu apoio financeiro para o estudo, na substância branca do cérebro dos pacientes com PMD poderia ajudar a restaurar a falta de mielina.

Conduzido em quatro meninos com menos de cinco anos de idade com uma forma grave de TPM, seu estudo inicial de Fase 1 teve como objetivo testar a segurança a longo prazo desse procedimento e, usando imagens do cérebro, avaliar se os transplantes levaram a alterações na mielinização. Os investigadores não relataram efeitos adversos do transplante 12 meses após o procedimento e observaram alterações em exames cerebrais detalhados, sugerindo que a mielinização ocorreu nas áreas de transplante.

No Stem Cell Reports , Gupta e Rowitch publicaram um acompanhamento de cinco anos em seu estudo de implantação de células-tronco, relatando efeitos adversos mínimos nos quatro indivíduos. O estudo também confirma que as alterações de ressonância magnética consistentes com a mielinização persistiram em dois dos quatro pacientes do estudo. No entanto, dois dos pacientes exibiram reações imunológicas às células-tronco neurais, sugerindo que terapias imunossupressoras podem ser necessárias para estudos futuros, a fim de evitar rejeição.

“Este estudo demonstra principalmente que o transplante de células pode ser realizado com segurança em pacientes com TPM”, disse Gupta, chefe da Divisão de Neurocirurgia Pediátrica da UCSF e o autor correspondente do estudo. “Também havia pistas tentadoras de que as células transplantadas sobreviveram e podem ser capazes de substituir a mielina que esses meninos não possuíam, e lições importantes para refinar nossa abordagem em estudos futuros”.

Texto retirado de Science Daily

Imagem retirada de Cardiff.

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