Notícias

A triagem antiviral de inibidores de quinase, realizada por pesquisadores da Universidade da Califórnia e do Centro Médico Cedars-Sinai, identificou vias de sinalização celular críticas para a replicação do SARS-CoV-2 e revelou um importante mecanismo de interação hospedeiro-patógeno, vital para novas drogas. pesquisa. Seus resultados estão disponíveis no servidor de pré-impressão bioRxiv * .

A disseminação de um coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave altamente contagiosa (SARS-CoV-2), o agente causador da doença por coronavírus (COVID-19), resultou na atual crise global de saúde, com mais de 500.000 mortes e dez milhões de casos confirmados.

No entanto, como este é um vírus novo, nosso conhecimento dos mecanismos da patogênese do COVID-19 é muito limitado. Como resultado, muitas tentativas de desenvolver estratégias antivirais direcionadas foram prejudicadas, e a terapia eficaz para essa emergência médica não atendida ainda é ilusória.

O que sabemos é que uma infinidade de vírus de RNA pode causar danos significativos ao DNA – mesmo nos casos em que a replicação viral ocorre apenas no citoplasma. A ativação subsequente das vias de resposta a danos no DNA pode aumentar adicionalmente a replicação dos genomas de RNA viral.

Além disso, o dano ao DNA pode contribuir para a patogênese dos vírus RNA, desencadeando apoptose (morte celular programada), estimulando uma resposta imune inflamatória e introduzindo mutações deletérias que, por sua vez, aumentam o risco de formação de câncer.

Os objetivos deste novo estudo de pesquisadores norte-americanos foram elucidar interações patógeno-hospedeiro, definindo vias de sinalização celular essenciais para a replicação do SARS-CoV-2 e também desvendar inibidores de quinase de pequenas moléculas com atividade anti-SARS-CoV-2.

A ilustração esquemática 16 demonstra as principais vias identificadas no rastreio do medicamento inibidor da quinase, tendo papel crítico na infecção por 17 SARS-CoV-2.  São descritos compostos de drogas e suas respectivas vias de quinase alvo (mTOR18 PI3K-AKT, ABL-BCR / MAPK e resposta a danos no DNA).

A ilustração esquemática 16 demonstra as principais vias identificadas no rastreio do medicamento inibidor da quinase, tendo papel crítico na infecção por 17 SARS-CoV-2. São descritos compostos de drogas e suas respectivas vias de quinase alvo (mTOR18 PI3K-AKT, ABL-BCR / MAPK e resposta a danos no DNA).

Conceber um sistema de rastreio de medicamentos de alto rendimento

Em poucas palavras, os pesquisadores desenvolveram um sistema de triagem de medicamentos de alto rendimento para identificar medicamentos antivirais que poderiam ser usados ​​no tratamento do COVID-19. Para isso, eles estabeleceram um sistema de cultura de células infecciosas por SARS-CoV-2 e ensaios virológicos utilizando células Vero-E6 (ou seja, uma linha celular derivada de um macaco verde africano), mas também certas linhas celulares humanas.

Este estudo fez uso de uma pequena biblioteca de moléculas de 430 inibidores da proteína quinase , que estão atualmente em diferentes estágios dos ensaios clínicos em andamento. Além disso, a concentração de triagem com atividade ideal e toxicidade mínima foi precisamente identificada.

A maioria dos antagonistas de quinase testados neste estudo pertence a inibidores competitivos de ATP, uma classe de análogos de nucleosídeos com potente atividade antiviral. Eles são conhecidos por interromper a atividade da fosfotransferase de seus alvos, mas também funcionam além de apenas bloquear a atividade catalítica.

Vias de sinalização celular e interações hospedeiro-patógeno

Na tela principal, os pesquisadores identificaram um total de 34 compostos capazes de inibir o efeito citopático viral em células epiteliais. Um nexo de interações medicamentosas e proteicas mostrou que esses compostos têm como alvo específico um número limitado de quinases celulares.

A descoberta mais importante é a identificação precisa das vias de resposta a danos no mTOR-PI3K-AKT, ABL-BCR / MAPK e DNA como vias de sinalização celular indispensáveis ​​para a infecção por SARS-CoV-2.

Posteriormente, uma triagem secundária confirmou que compostos como berzosertibe (VE-822), vistusertibe (AZD2014) e nilotinibe têm atividade anti-SARS-CoV-2 significativa, o que é alcançado pela inibição das principais enzimas celulares que desempenham um papel na replicação viral .

Os pesquisadores também demonstraram que o berzosertib, um inibidor de cinase na via de resposta a danos no DNA, que limita a replicação do RNA genômico viral, exibia atividade antiviral potente em uma linha celular epitelial humana, mas também em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hIPSC). .

Re-inibidores da quinase para tratamento com COVID-19

“No geral, este presente estudo ilustra as principais proteínas de sinalização envolvidas na replicação do SARS-CoV 2 e fornece possíveis caminhos para o desenvolvimento de novos medicamentos antivirais”, explicam os autores do estudo.

Como alguns dos inibidores acima mencionados influenciam significativamente a via de resposta a danos no DNA, parece que este último é um alvo válido para o desenvolvimento terapêutico direcionado ao hospedeiro para COVID-19; portanto, é necessária uma investigação mais aprofundada.

Em meados de junho de 2020, oito estudos clínicos baseados no berzosertibe (fases um e dois) estavam em andamento, e o medicamento parece ser bem tolerado com um perfil de efeito colateral bastante leve. Enquanto isso, está em andamento uma avaliação mais aprofundada dos alvos usando estudos de nocaute com base no CRISPR.

Portanto, os autores acreditam que o berzosertib pode ser rapidamente reaproveitado para tratar pacientes com COVID-19, após estudos adicionais obrigatórios de eficácia e segurança in vivo . Finalmente, outros medicamentos avaliados neste estudo podem mostrar-se promissores para uso clínico em um futuro próximo.

*Notícia importante

O bioRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados ​​por pares e, portanto, não devem ser considerados conclusivos, guiar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde ou tratados como informações estabelecidas.

Texto retirado de News-Medical.
Créditos da foto: NIAID

Deixe uma resposta

Translate »