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Pesquisadores da Albert Einstein College of Medicine desenvolveram uma droga experimental que reverte os principais sintomas da doença de Alzheimer em camundongos. A droga funciona revigorando um mecanismo de limpeza celular que elimina proteínas indesejadas, digerindo-as e reciclando-as. O estudo foi publicado online hoje na revista Cell .

“As descobertas em camundongos nem sempre se traduzem em humanos, especialmente na doença de Alzheimer”, disse a co-líder do estudo Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., da cadeira Robert e Renée Belfer para o Estudo de Doenças Neurodegenerativas, professora de desenvolvimento e biologia molecular, e codiretor do Instituto de Pesquisa do Envelhecimento do Einstein. “Mas fomos encorajados a descobrir em nosso estudo que a queda na limpeza celular que contribui para o mal de Alzheimer em camundongos também ocorre em pessoas com a doença, sugerindo que nosso medicamento também pode funcionar em humanos.” Na década de 1990, o Dr. Cuervo descobriu a existência desse processo de limpeza de células, conhecido como autofagia mediada por chaperonas (CMA) e publicou 200 artigos sobre seu papel na saúde e na doença.

O CMA se torna menos eficiente à medida que as pessoas envelhecem, aumentando o risco de que proteínas indesejadas se acumulem em aglomerados insolúveis que danificam as células. Na verdade, o Alzheimer e todas as outras doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela presença de agregados de proteínas tóxicas no cérebro dos pacientes. O artigo da Cell revela uma interação dinâmica entre o CMA e a doença de Alzheimer, com a perda de CMA nos neurônios contribuindo para o Alzheimer e vice-versa. As descobertas sugerem que as drogas para acelerar o CMA podem oferecer esperança para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

Estabelecendo o vínculo da CMA com o Alzheimer

A equipe do Dr. Cuervo primeiro analisou se o CMA prejudicado contribui para o Alzheimer. Para fazer isso, eles criaram geneticamente um camundongo para ter neurônios cerebrais excitatórios que não tinham CMA. A ausência de CMA em um tipo de célula cerebral foi o suficiente para causar perda de memória de curto prazo, dificuldade de locomoção e outros problemas frequentemente encontrados em modelos de roedores da doença de Alzheimer. Além disso, a ausência de CMA prejudicou profundamente a proteostase – a capacidade das células de regular as proteínas que contêm. Proteínas normalmente solúveis haviam mudado para insolúveis e em risco de aglomeração em agregados tóxicos.

O Dr. Cuervo suspeitou que o inverso também era verdadeiro: que o Alzheimer precoce prejudica o CMA. Então, ela e seus colegas estudaram um modelo de camundongo do Alzheimer inicial, no qual os neurônios cerebrais foram feitos para produzir cópias defeituosas da proteína tau. As evidências indicam que cópias anormais de tau se agrupam para formar emaranhados neurofibrilares que contribuem para o Alzheimer. A equipe de pesquisa se concentrou na atividade de CMA dentro dos neurônios do hipocampo – a região do cérebro crucial para a memória e o aprendizado. Eles descobriram que a atividade do CMA nesses neurônios foi significativamente reduzida em comparação com os animais de controle.

E quanto ao Alzheimer precoce nas pessoas – ele também bloqueia o CMA? Para descobrir, os pesquisadores analisaram dados de sequenciamento de RNA de uma única célula de neurônios obtidos após a morte de cérebros de pacientes com Alzheimer e de um grupo de comparação de indivíduos saudáveis. Os dados de sequenciamento revelaram o nível de atividade do CMA no tecido cerebral dos pacientes. Com certeza, a atividade do CMA foi um pouco inibida em pessoas que estavam nos estágios iniciais do Alzheimer, seguido por uma inibição muito maior do CMA no cérebro de pessoas com Alzheimer avançado.

“No momento em que as pessoas atingem a idade de 70 ou 80 anos, a atividade do CMA geralmente diminui cerca de 30% em comparação com quando eram mais jovens”, disse o Dr. Cuervo. “O cérebro da maioria das pessoas pode compensar esse declínio. Mas se você adicionar doenças neurodegenerativas à mistura, o efeito sobre a composição proteica normal dos neurônios cerebrais pode ser devastador. Nosso estudo mostra que a deficiência de CMA interage sinergicamente com a patologia de Alzheimer para acelerar muito a doença progressão.”

Uma nova droga limpa neurônios e reverte os sintomas

Em uma descoberta encorajadora, a Dra. Cuervo e sua equipe desenvolveram um novo medicamento que mostra potencial para o tratamento de Alzheimer. “Sabemos que o CMA é capaz de digerir tau e outras proteínas defeituosas”, disse o Dr. Cuervo. “Mas a grande quantidade de proteína defeituosa no Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas oprime a CMA e essencialmente a incapacita. Nossa droga revitaliza a eficiência da CMA ao aumentar os níveis de um componente chave da CMA.”

No CMA, as proteínas chamadas chaperonas ligam-se a proteínas danificadas ou defeituosas nas células do corpo. Os acompanhantes transportam sua carga para os lisossomos das células – organelas revestidas por membrana cheias de enzimas, que digerem e reciclam os resíduos. Para conseguir levar sua carga aos lisossomos, no entanto, os acompanhantes devem primeiro “atracar” o material em um receptor de proteína chamado LAMP2A, que brota das membranas dos lisossomos. Quanto mais receptores LAMP2A nos lisossomos, maior será o nível de atividade de CMA possível. A nova droga, chamada CA, atua aumentando o número desses receptores LAMP2A.

“Você produz a mesma quantidade de receptores LAMP2A ao longo da vida”, disse o Dr. Cuervo. “Mas esses receptores se deterioram mais rapidamente à medida que você envelhece, então as pessoas mais velhas tendem a ter menos deles disponíveis para entregar proteínas indesejadas aos lisossomos. t formar esses aglomerados de proteínas tóxicas. ” (Também neste mês, a equipe do Dr. Cuervo relatou na Nature Communications que, pela primeira vez, eles isolaram lisossomos do cérebro de pacientes com doença de Alzheimer e observaram que a redução no número de receptores LAMP2 causa perda de CMA em humanos, assim como faz em modelos animais de Alzheimer.)

Os pesquisadores testaram CA em dois modelos diferentes de camundongos da doença de Alzheimer. Em ambos os modelos de ratos com doenças, as doses orais de CA administradas ao longo de 4 a 6 meses levaram a melhorias na memória, depressão e ansiedade que fizeram os animais tratados se assemelharem ou se assemelharem a ratos saudáveis ​​de controle. A capacidade de locomoção melhorou significativamente no modelo animal em que era um problema. E em neurônios cerebrais de ambos os modelos animais, a droga reduziu significativamente os níveis de proteína tau e aglomerados de proteína em comparação com animais não tratados.

“É importante ressaltar que os animais em ambos os modelos já apresentavam sintomas da doença e seus neurônios estavam obstruídos com proteínas tóxicas antes da administração das drogas”, disse o Dr. Cuervo. “Isso significa que a droga pode ajudar a preservar a função dos neurônios mesmo nos estágios mais avançados da doença. Também ficamos muito entusiasmados com o fato de a droga reduzir significativamente a gliose – a inflamação e a formação de cicatrizes nas células ao redor dos neurônios do cérebro. conhecido por desempenhar um papel importante na perpetuação e agravamento de doenças neurodegenerativas. “

O tratamento com CA não pareceu prejudicar outros órgãos, mesmo quando administrado diariamente por longos períodos de tempo. O medicamento foi desenvolvido por Evripidis Gavathiotis, Ph.D. ,, professor de bioquímica e de medicina e co-líder do estudo.

Drs. Cuervo e Gavathiotis se uniram à Life Biosciences de Boston, Massachusetts, para fundar a Selphagy Therapeutics, que atualmente está desenvolvendo CA e compostos relacionados para o tratamento de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

O estudo é intitulado, “A autofagia mediada por chaperone evita o colapso do proteoma metastable neuronal.” O outro co-líder do estudo e primeiro autor é Mathieu Bourdenx, Ph.D., pós-doutorado no laboratório do Dr. Cuervo e também pesquisador júnior no Instituto de Doenças Neurodegenerativas da Universidade de Bordeaux, França. Os autores adicionais de Einstein incluem: Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Antonio Diaz e Yves R. Juste.

Outros colaboradores incluem: Jose A. Rodriguez-Navarro (anteriormente em Einstein) no Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espanha, Nadia J. Storm (anteriormente em Einstein) na Universidade de Copenhagen, Dinamarca, Qisheng Xin (anteriormente em Einstein), Erica Stevenson, Nevan Krogan e Danielle L. Swaney, ambos na University of California em San Francisco, CA, Enrique Luengo na Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Espanha, Cristina Clement, Ph.D., e Laura Santambrogio, MD, Ph.D ., ambos na Weill Cornell Medicine, New York, NY, Se Joon Choi, Ph.D., Eugene V. Mosharov e David Sulzer, Ph.D., todos no Columbia University Medical Center, New York, NY e Fiona Grueninger, Ph.D. e Ludovic Collin, ambos na Roche Pharma, Suíça.

O estudo foi apoiado pelos National Institutes of Health (AG054108, AG021904, AG017617, AG038072, AG031782, NS100717, NS095435), a JPB Foundation, a Rainwater Charitable Foundation, Michael J. Fox Foundation e a Backus Foundation.

Drs. Cuervo e Gavathiotis são cofundadores e membros do conselho consultivo científico da Selphagy Therapeutics Inc. agora parte da Life Bioscience (Boston, MA). O composto de CA está sob a seguinte patente: Antagonistas do receptor de ácido retinóico como moduladores de autofagia mediados por chaperona e seus usos; Gavathiotis E, Cuervo AM, Xin Q, Das BC; Patente dos Estados Unidos concedida US9512092; 2016 dez. Os autores restantes declaram não haver interesses conflitantes.

Texto retirado de Science Daily.
Créditos da imagem: Nastassia / stock.adobe.com

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