Nesta entrevista, conversamos com a pesquisadora de pós-doutorado Erola Pairo-Castineira sobre seu trabalho recente que teve como objetivo encontrar os fatores genéticos que podem predispor os indivíduos ao COVID-19 crítico e aprender como o COVID-19 afeta as células do corpo.
Por favor, você pode se apresentar, nos contar sobre sua formação em informática médica e o que inspirou sua pesquisa mais recente para identificar variantes independentes que predispõem significativamente ao COVID-19 crítico?
Meu nome é Erola Pairo-Castineira e sou pesquisadora de pós-doutorado especializada em genética estatística no laboratório do professor Baillie na Universidade de Edimburgo.
Estou interessado nas diferenças na sequência de DNA entre as pessoas e como isso afeta o quão doente você fica quando infectado com SARS-CoV-2. A maioria das pessoas é assintomática ou apresenta sintomas leves quando infectada, enquanto algumas pessoas precisam de hospitalização e algumas precisam ser internadas em UTI para receber ventilação mecânica. Embora certos fatores como idade e sexo afetem sua predisposição ao COVID-19 crítico, existem diferenças mesmo em pessoas com idade, sexo e outras variáveis semelhantes que afetam a gravidade do COVID-19.
Nossa pesquisa visa encontrar os fatores genéticos que podem predispor ao COVID-19 crítico e aprender como o COVID-19 afeta as células do corpo. O principal objetivo do projeto é descobrir quais vias biológicas influenciam o COVID-19 crítico para poder encontrar alvos farmacológicos que possam beneficiar a todos.
O que se entende pelo termo ‘COVID-19 crítico’ e quais mecanismos o causam?
Pessoas que sofrem de COVID-19 crítico foram internadas em uma unidade de terapia intensiva. Eles terão todos os sintomas clássicos do COVID-19, como tosse e febre, mas também oxigênio no sangue muito baixo. O mecanismo que causa é a inflamação no pulmão, onde o vírus está se replicando.
Estudos anteriores encontraram associações entre variações genéticas específicas e o COVID-19 crítico. O que essas descobertas revelaram sobre a predisposição genética para o COVID-19?
Em nosso primeiro estudo, encontramos cinco sinais genéticos relacionados ao COVID-19 crítico relacionado aos mecanismos de defesa antiviral do hospedeiro e mediadores de danos em órgãos inflamatórios. Outros estudos desde então encontraram sinais relacionados à suscetibilidade à infecção por SARS-CoV-2 e hospitalização e doença crítica com COVID-19.
Em sua pesquisa mais recente, você conduziu o sequenciamento do genoma completo. Que vantagens isso oferece sobre a genotipagem de microarrays?
A genotipagem de microarrays lê um conjunto de variantes no genoma e, a partir delas, e usando informações sobre genomas de populações conhecidas, inferimos o restante do genoma. Isso é muito difícil de fazer para variantes raras, que terão baixa precisão na inferência, e também é afetado pela qualidade do painel de referência utilizado. Mesmo nos melhores casos, nem todas as variantes podem ser recuperadas com alta precisão e algumas delas precisam ser filtradas. O sequenciamento de todo o genoma lê todas as bases do nosso genoma, fornecendo alta precisão para todas as variantes.
Como você realizou seu estudo de associação de todo o genoma e quais novos insights o estudo atual forneceu?
Para realizar a análise, comparamos o genoma de pessoas que tiveram COVID-19 crítico, com foco em pessoas em unidades de terapia intensiva em hospitais do Reino Unido, com indivíduos que tiveram apenas sintomas leves durante a infecção por SARS-CoV-2 e com a população em geral . A comparação destaca variantes do genoma que afetam sua probabilidade de ficar gravemente doente com COVID-19.
Neste estudo, encontramos 16 novas regiões associadas ao COVID-19 crítico. Também conseguimos identificar algumas dessas variantes como variantes que afetam a função de algumas proteínas (por exemplo, uma proteína chamada IFNA10). Em outros casos, poderíamos mostrar que mudanças na expressão gênica afetariam a probabilidade de ter COVID-19 grave.
Cinco variantes críticas associadas ao COVID-19 tiveram papéis diretos na sinalização do interferon. O que é sinalização de interferon e o que essas associações sugerem sobre o COVID-19 crítico?
Os interferons são uma grande família de proteínas com funções na defesa antiviral. Eles são produzidos quando a célula reconhece um invasor viral e propagam sinais defensivos e ofensivos para ajudar a destruir o vírus e proteger as células próximas. Os interferons podem induzir inflamação ativando a transcrição de vários genes diferentes e, se não forem rigidamente controlados durante uma reação imune, podem causar hiperinflamação.
Existem diferentes tipos de interferon, chamados Interferon Tipo-I, Interferon Tipo-II e Interferon Tipo-III. Os genes que encontramos estão principalmente associados à sinalização do Interferon Tipo I. Curiosamente, um desses genes (TYK2) possui um produto proteico que um medicamento amplamente disponível, o baricitinibe, pode inibir. Recentemente, foi demonstrado no estudo RECOVERY (um estudo de controle randomizado em larga escala para muitos tratamentos potenciais de COVID-19 no Reino Unido) que a administração de baricitinibe pode reduzir a mortalidade no COVID-19.
Seus resultados forneceram evidências em apoio de papéis causais para moléculas de adesão de células mieloides e fator de coagulação F8, todos os quais são alvos potencialmente drogáveis. Como você vê suas descobertas influenciando futuros alvos terapêuticos?
No caso do baricitinib, foi uma sorte que já estivesse disponível para artrite reumatóide, por isso provou ser seguro e eficaz. Normalmente, o processo é muito mais longo quando um alvo de gene potencial é identificado. O primeiro passo mais importante é confirmar as associações que vemos nos dados de DNA em células e tecidos – serão necessários experimentos in vitro para garantir que valha a pena perseguir o alvo. Um medicamento apropriado deve ser identificado, testado e demonstrado ser seguro. Pode ser um processo longo; no entanto, nossa análise pode restringir os alvos de drogas mais prováveis, o que é um grande passo à frente.
Quais foram as limitações do seu estudo e como elas podem ser melhoradas em estudos futuros desse tipo?
A principal limitação do estudo é que recrutamos casos no meio de uma pandemia, então não tínhamos genótipos para casos leves para usar como controle. Em vez de casos leves de COVID-19, usamos controles de diferentes estudos da população geral. Isso foi tecnicamente desafiador, uma vez que as ferramentas de genotipagem ou sequenciamento de genoma completo usadas diferiam, e tivemos que levar em conta essas diferenças. Agora temos genótipos de casos leves de COVID-19 gerados usando os mesmos pipelines que nossos casos críticos de COVID-19.
Seu trabalho foi em parceria com a Genomics England. Quão importante é a colaboração neste campo e para este trabalho especificamente?
A colaboração é vital para esta pesquisa. São necessárias pessoas com conhecimentos muito diferentes para fazer uma análise como essa. Para realizar esta análise, precisávamos de pessoas para trabalhar em muitas funções diferentes. A equipe administrativa organizou a papelada e estabeleceu locais, médicos e enfermeiros recrutaram pacientes, técnicos de pesquisa sequenciaram o DNA e, em seguida, os informáticos processaram essas informações de DNA em um computador e as analisaram para encontrar as regiões de DNA relacionadas ao COVID-19. Finalmente, raramente é verdade que os resultados fazem sentido imediatamente, então havia vários grupos de pesquisadores trabalhando juntos para interpretar o significado biológico dos resultados.
O que vem a seguir para você e sua pesquisa?
Ainda estamos trabalhando no COVID-19 crítico. Recrutamos mais indivíduos e em breve iniciaremos uma nova análise com 15.000 casos críticos e 15.000 controles leves (pessoas que tiveram COVID-19 leve ou assintomática). Também temos dados de expressão gênica de pacientes hospitalizados que podemos vincular aos resultados de nossa análise, o que provavelmente nos ajudará a resolver algumas das limitações mencionadas acima.
Artigo Retirado de News Medical.