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Nesta entrevista, a News-Medical fala com a pesquisadora associada Dra. Alessandra Stangherlin sobre sua última pesquisa que forneceu novos insights sobre o ritmo circadiano do coração.

Por favor, você pode se apresentar, nos contar sobre sua formação em biologia molecular e o que inspirou suas pesquisas mais recentes sobre ritmos circadianos?

Meu nome é Alessandra Stangherlin e tenho um interesse antigo em ritmos circadianos celulares. Dediquei os últimos cinco anos de minha carreira a estudar como a homeostase osmótica é mantida durante o ciclo circadiano.

As primeiras observações mostraram que a abundância de proteína citosólica solúvel tem ritmo circadiano, com variação de 20%. Se não for contrabalançada, essa alteração na quantidade intracelular de macromoléculas pode afetar o potencial osmótico do citosol, desencadeando o movimento compensatório da água, com consequências negativas para a viabilidade celular.

Descobri que as células de mamíferos importam e exportam Na, K e Cl com um ritmo de 24 horas para compensar as mudanças na proteína citosólica. Este mecanismo de controle homeostático permite que as células mantenham um volume celular constante e preservem a viabilidade celular. Nos cardiomiócitos, a variação no conteúdo de íons confere um ritmo diário intrínseco na taxa de disparo.

O que significa o termo ‘ritmo circadiano’?

O adjetivo “circadiano” deriva das palavras latinas “circa” (sobre) e “morre” (dia). Um ritmo circadiano é um fenômeno comportamental, fisiológico ou celular que se repete a cada 24 horas. Os ritmos circadianos permitem sincronizar a fisiologia de um organismo com o mundo exterior e a antecipação das mudanças ambientais diárias na luz, temperatura e disponibilidade de alimentos.

Muitos aspectos da fisiologia humana têm uma natureza circadiana, como o ciclo sono / vigília, a liberação de vários hormônios e o metabolismo celular. Muito importante, embora possam ser sincronizados por meio de entradas externas, os ritmos circadianos são autossustentados e ocorrem mesmo na ausência de sinais externos de temporização.

Anteriormente, como acreditávamos que o ritmo circadiano cardíaco funcionava?

Os ritmos circadianos da frequência cardíaca são conhecidos há décadas. Em indivíduos saudáveis, a freqüência cardíaca aumenta pela manhã e diminui durante a noite. Até recentemente, a regulação circadiana da frequência cardíaca era atribuída principalmente a mecanismos autônomos não celulares governados pelo relógio central situado no cérebro por meio da modulação simpática e parassimpática.

No entanto, a contribuição dos relógios celulares nunca foi investigada. Agora mostramos que um relógio autônomo da célula dentro dos cardiomiócitos regula a frequência cardíaca independentemente do sistema nervoso central e das pistas sistêmicas. De fato, a taxa de disparo do potencial de ação muda entre o dia e a noite em cardiomiócitos isolados em cultura. Mais importante, descobrimos que a variação diária da FC persiste in vivo sob bloqueio autonômico.

Também acreditávamos que as concentrações de íons celulares envolvidas no ritmo circadiano eram razoavelmente constantes. Por que sua pesquisa contradiz essa teoria e como esses níveis variam de fato?

Todos nós aprendemos nos livros didáticos que a concentração intracelular de Na é cerca de 10 mM, a concentração de K é cerca de 140 mM, e geralmente assumimos que eles permanecem razoavelmente constantes. Ficamos surpresos com nossos resultados, que mostraram que a concentração intracelular de muitos íons muda durante o dia em cerca de 20-30%.

Nosso modelo sugere que a importação e exportação líquidas de Na, K e Cl mudam durante o ciclo circadiano, levando a mudanças na concentração intracelular desses íons. Identificamos a família SLC12A de cotransportadores como participantes importantes neste processo, mas não excluímos que outros transportadores, como VRAC, também possam desempenhar um papel.

Você pode descrever como realizou sua pesquisa mais recente sobre ritmos circadianos?

Empregamos várias técnicas de última geração, desde microscopia de células vivas e rastreamento de pontos quânticos para avaliar a aglomeração citosólica até a tecnologia de arranjo de microeletrodos para medir a taxa de disparo do potencial de ação. A chave para descobrir os ritmos iônicos foi usar uma técnica analítica chamada espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS). Esta técnica pode ser usada para determinar a composição elementar de uma amostra com um alto grau de sensibilidade e especificidade e supera as desvantagens dos atuais ensaios colorimétricos e métodos eletrofisiológicos.

Como isso mudou a maneira como pensamos sobre o ritmo circadiano cardíaco?

Este trabalho confirmou ainda a importância dos ritmos circadianos celulares na regulação das funções celulares básicas e da fisiologia do coração. O ritmo de 24 horas na abundância de Na, K e Cl que descrevemos tem uma implicação fisiológica importante, pois afeta o gradiente eletroquímico desses íons através da membrana plasmática. Em cardiomiócitos, isso modula a fase de despolarização do potencial de ação, levando ao aumento da taxa de disparo quando os íons intracelulares estão altos (final da noite) e uma diminuição da taxa de disparo do potencial de ação quando os íons estão baixos (final do dia).

Eventos cardiovasculares negativos, como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardíaca súbita, ocorrem com maior incidência pela manhã, mas as causas subjacentes são desconhecidas. Nossos dados sugerem que qualquer comprometimento do mecanismo de proteção que descrevemos pode tornar o coração mais vulnerável ao estresse pela manhã, quando uma mudança na demanda é necessária.

Como você pode ver sua pesquisa influenciando futuras opções de tratamento para doenças cardiovasculares?

Os tratamentos futuros podem envolver tratamentos farmacológicos ou comportamentais para sustentar nossos ritmos circadianos. Por exemplo, manter uma rotina diária saudável, que inclui manter o mesmo padrão de sono, evitar luz forte antes de dormir e evitar comer durante a noite, pode ajudar a manter nossos relógios corporais em sincronia.

Sua pesquisa também ajudou a explicar por que os trabalhadores em turnos são mais vulneráveis ​​a problemas cardíacos. Que medidas preventivas podem tomar aqueles que trabalham por turnos?

Nosso trabalho e outros sugerem que os trabalhadores por turnos se tornam mais vulneráveis ​​a problemas cardíacos devido a uma incompatibilidade entre o relógio do cérebro e o relógio do coração. O relógio cerebral é muito sensível à luz ambiente e, portanto, é preciso ter muito cuidado com a exposição à luz.

Existem diferentes estratégias que os trabalhadores noturnos podem implementar para sincronizar seus relógios biológicos com o novo horário. A maioria deles depende da adoção de uma rotina regular de sono e luz de acordo com seu cronótipo (ou seja, os noturnos podem preferir ir para a cama logo após o turno). Ao dormir durante o dia, é importante dormir pelo menos sete horas. Preste atenção na qualidade do sono (use uma cama confortável, durma em um quarto escuro e silencioso), e evite consumir álcool e cafeína nas poucas horas antes de ir para a cama, que podem prejudicar a qualidade do sono.

Quais são as implicações desta pesquisa sobre a relação entre a saúde do coração e o sono?

Estudos sugerem que há uma interação entre os processos circadianos e dependentes de sono-vigília na frequência cardíaca. Na verdade, a liberação programada de hormônios como o cortisol e a melatonina, regulada pelo relógio central do cérebro e pela exposição à luz, modula nosso ciclo de sono / vigília. Manter uma programação regular de sono e um padrão correto de exposição à luz é considerado crítico para manter nossos relógios em sincronia e muito provavelmente benéfico para a saúde do coração.

A colaboração tem sido uma grande parte da sua pesquisa. Quão importante foi esse nível de colaboração e você acredita que se mais pesquisadores colaborassem juntos, mais descobertas científicas poderiam ser feitas?

Nosso trabalho foi apoiado por uma colaboração de longa data com muitos colaboradores acadêmicos e a AstraZeneca e foi altamente multidisciplinar. Utilizamos uma ampla gama de técnicas, o que só foi possível graças à experiência única de nossos colegas. Ter uma boa rede de colegas e colaboradores é fundamental para expandir com confiança e apoiar o leque de experiências que se podem realizar.

Quais são os próximos passos para você e sua pesquisa sobre ritmos circadianos?

A seguir, gostaria de investigar os ritmos iônicos na resolução subcelular e estudar se esses ritmos são prejudicados durante o envelhecimento.

Onde os leitores podem encontrar mais informações?

Sobre a Dra. Alessandra Stangherli

Dra. Alessandra Stangherlin

Eu obtive um mestrado em Biotecnologia Farmacêutica e um doutorado. Doutor em Biologia Celular pela Universidade de Padova, Itália. Durante meu Ph.D., concentrei-me na regulação da sinalização de cAMP e cGMP e seu papel na contração dos cardiomiócitos. Em 2016, entrei para o laboratório do Dr. John O’Neill no Laboratório de Biologia Molecular (LMB) em Cambridge, Reino Unido, como pesquisador associado para estudar como os relógios circadianos celulares regulam a fisiologia celular. Atualmente, sou o pesquisador principal do CECAD, Colônia, onde estudarei os mecanismos de regulação da homeostase iônica durante o envelhecimento.

Entrevista retirada de News Medical.

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