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Um grupo de pesquisadores da Universidade de Toronto Engineering e do SickKids Hospital desenvolveu uma nova maneira de fornecer moléculas que têm como alvo genes específicos dentro das células.

Sua plataforma, que usa uma forma modificada de toxina da difteria, demonstrou desregular genes críticos nas células cancerígenas e pode ser usada para outras doenças genéticas.

A equipe, liderada pelos professores Molly Shoichet e Roman Melnyk, do SickKids Hospital, encontrou inspiração em uma fonte inesperada: a toxina da difteria.

Os cientistas que procuram colocar moléculas dentro das células têm várias ferramentas existentes para escolher, mas a maioria sofre da mesma desvantagem – enquanto a molécula entra no interior da célula, ela fica presa em um tipo de bolha chamada endossoma. Se o objetivo é fornecer terapêuticas que interajam com o DNA da célula, a quebra do endossoma é crítica.

Um grande desafio no campo da administração de medicamentos é que a maioria dos veículos terapêuticos não consegue escapar do ambiente ácido do endossoma quando eles entram na célula. A plataforma de toxina da difteria como veículo de entrega efetivamente resolve isso. “

Molly Shoichet, Autor e Professor Correspondente do Estudo, Hospital SickKids

Como mecanismo de defesa natural, bactérias como Corynebacterium diptheriae produzem uma toxina baseada em proteínas que entra nas células circundantes, acabando por matá-las. Criticamente, sabe-se que essa toxina é capaz de escapar dos endossomos, o que levou à idéia de reprojetá-la como uma plataforma de entrega.

O laboratório de Melnyk é especializado em toxinas bacterianas e inventou uma versão não tóxica da toxina da difteria (conhecida como toxina da difteria atenuada).

Essa nova molécula tem a capacidade de entrar na célula e escapar eficientemente do endossomo – e, portanto, se destaca como veículo de entrega sem nenhum dos efeitos tóxicos da toxina da difteria.

Para provar que o conceito funcionaria, os pesquisadores usaram o sistema para fornecer moléculas que eles acreditavam serem eficazes contra o glioblastoma, uma forma de câncer no cérebro.

“O glioblastoma é uma doença altamente invasiva e os pacientes têm uma expectativa de vida muito curta após o diagnóstico inicial”. diz Shoichet: “Queremos mudar isso e, assim, buscamos a administração de terapias genéticas para tratar o glioblastoma”.

O grupo alvejou primeiro as células-tronco neurais do glioblastoma, que são consideradas resistentes aos quimioterápicos.

Especificamente, os pesquisadores se concentraram em fornecer RNA silenciador (siRNA) contra dois genes: integrina beta 1 (ITGB1), que está associada à natureza altamente invasiva do glioblastoma (e outros cânceres) e ao fator 3 de iniciação da tradução eucariótica da subunidade b (eIF- 3b), que é um gene de sobrevivência essencial. Ao eliminar essa característica invasiva, os pesquisadores poderiam limitar a progressão em doenças como o câncer.

“O ITGB1 está envolvido na migração de células cancerígenas, o que contribui para a invasão do glioblastoma em tecidos cerebrais saudáveis”, diz Laura Smith, uma estudante de doutorado da publicação. “Usamos um sistema de cultura tridimensional inovador para reduzir significativamente a invasão celular após o tratamento com nosso sistema de toxina da difteria atenuada por siRNA, o que sugere que ele pode ser eficaz na redução da progressão da doença “.

Para demonstrar a amplitude dessa plataforma, os pesquisadores também forneceram uma sequência nucleica diferente que derruba o eIF-3b, que participa da ‘via de sobrevivência’ das células cancerígenas.

“Tratamos as células com o atenuado toxina da difteria-siRNA contra o eIF-3b e observamos a regulação negativa nos níveis genéticos e fenotípicos”. diz Amy E. Arnold, recém-formada em doutorado no laboratório Shoichet e primeira autora deste artigo.

O grupo está planejando usar este veículo de entrega para tratar outras doenças no futuro.

“Reconhecemos a força dessa estratégia de plataforma e a estamos testando ativamente para a entrega de RNA e outras cargas”, diz Shoichet, oferecendo perspectivas empolgantes para o futuro.

Texto retirado de News Medical.
Créditos da imagem: sbbmch.cl

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