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Uma equipe de pesquisadores de Yale descobriu que a infecção pelo Zika vírus (ZIKV) para a divisão das células neurais no desenvolvimento do cérebro humano, causando, assim, a microcefalia. O ZIKV faz isso através do desvio de uma proteína-chave, necessária à divisão da célula-tronco neural. Os pesquisadores também relataram que análogos de nucleosídios antivirais, incluindo o medicamento aprovado pela FDA Sofosbuvir (normalmente utilizado para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C), inibem a replicação de ZIKV e protegem as células-tronco neurais humanas da morte.


Imagem 1. As células-tronco neuroepiteliais humanas se auto-organizam em padrões tipo roseta, semelhante ao tubo neural em desenvolvimento. Eles foram usados para entender como a infecção pelo vírus Zika funciona e para bloquear sua proliferação.

 

Qual a ideia por trás desse estudo?

ZIKV, um flavivírus estreitamente relacionado com a dengue e o vírus da febre amarela, foi descoberto na floresta Zika da Uganda, em 1947, e relatado esporadicamente na África e Ásia. ZIKV se expandiu geograficamente de forma dramática para as Américas e para as áreas do Pacífico desde 2007. Mais recentemente, a América do Sul tem experienciado um surto do vírus, com aproximadamente 30 mil casos de infecção no Brasil. Embora se acredite que a infecção pelo ZIKV cause uma doença leve, associações com desordens neurológicas, incluindo a Síndrome de Guillain-Barré (uma doença que causa fraqueza muscular e paralisia) passaram a ser propostas recentemente. Mais proeminentemente, a infecção pelo ZIKV durante a gravidez está associada com, e a provável causa, de severas anomalias fetais incluindo microcefalia, uma condição neurológica em que a cabeça do bebê é anormalmente menor.

O cérebro humano é um órgão complexo que, como resultado de seu desenvolvimento alargado, é suscetível a diversos danos genéticos e ambientais que podem afetar severamente sua formação e função. Primeiramente, a microcefalia resulta de um esgotamento das células-tronco neurais, as fundadoras ou progenitoras de todas as células presentes no cérebro maduro, neurônios e outro tipo de célula importante do cérebro, a glia.

O que esse estudo mostra?

Nesse trabalho, os autores descrevem um novo tipo de célula-tronco neural, chamadas células-tronco neuroepiteliais (NES). As células NES são derivadas da população mais jovem de células-tronco presente durante os primeiros estágios do desenvolvimento do cérebro. Essas populações de células servem como as progenitoras de neurônios e células da glia. Elas também fornecem um arcabouço que ajuda a orientar os neurônios emergentes para o lugar certo no cérebro. Os pesquisadores usaram essas células NES (olhar imagem abaixo) para recriar as desordens cerebrais associadas com a infecção pelo ZIKV em laboratório. A isso se chama modelagem de doença.

Imagem 2. Zika vírus (ciano) infecta as células-tronco neuroepiteliais humanas, produzindo prejuízo na mitose e morte da célula. Quando pTBK1 é enriquecido na mitocôndria (verde), o núcleo das células (azul) torna-se fragmentado e as células morrem

 

Ao comparar as células NES e o tecido do cérebro humano após a morte, no contexto da infecção pelo ZIKV, eles descobriram que o ZIKV infecta, preferencialmente, as células-tronco neurais e, em menor grau, neurônios maduros. Em particular, a infecção pelo ZIKV nas células-tronco neurais em humanos resulta na sua inabilidade de sofrer mitose, processo através do qual uma célula se divide e se prolifera. O prejuízo acaba com a morte celular. Um detalhe analisado mostra que o ZIKV desvia uma proteína (chamada pTBK1) do seu trabalho primário de organizar a divisão celular. Em vez disso, pTBK1 é redirecionado para mitocôndrias, o bloco de energia da célula, onde ele ajuda a iniciar uma resposta imune. Faltando a proteína pTBK1 no local da divisão celular, as células morrem em vez de formar novas células cerebrais, resultando em microcefalia (a Imagem abaixo mostra uma célula infectada com ZIKV). Ao analisar o tecido humano infectado pelo ZIKV após a morte, os autores também descobriram que a infecção causou uma desorganização das estruturas do arcabouço, que prejudicou a migração correta dos neurônios no cérebro e contribuiu para o fenômeno microcefálico.

 Imagem 3. O tecido do cérebro humano infectado com vírus Zika (verde) apresenta desorganização estrutural das células gliais radiais (vermelho).

 

O trabalho posterior dos autores sugeriu que a pTBK1 também pode contribuir para a microcefalia associada com outras infecções congênitas comuns (como citomegalovírus ou CMV).

O que isso significa para as pessoas afetadas pela infecção pelo ZIKV?

Depois de identificar o mecanismo ligando o ZIKV e a microcefalia, os pesquisadores passaram para sua segunda meta: fornecer uma potencial terapia. Há uma necessidade urgente em identificar uma terapia que pare a infecção pelo ZIKV, especialmente em mulheres grávidas. Os autores examinaram algumas drogas, conhecidas por terem potencial antiviral. Eles identificaram dois análogos de nucleósidos, incluindo o medicamento aprovado pelo FDA: Sofosbuvir, que inibe a infecção pelo ZIKV e, portanto, interrompe a morte de células NES.

Em suma, o Sofusbuvir não é, atualmente, um medicamento que pessoas que enfrentam o Zika vírus usam. Embora o Sofusbuvir seja aprovado para o tratamento da infecção pelo vírus hepatite C crônica, é muito cedo para recomendar seu uso em mulher grávidas. Mesmo se os estudos não encontraram nenhum efeito do Sofusbuvir no desenvolvimento do feto, não houve estudos adequados de Sofosbuvir em mulheres grávidas e ele é atualmente utilizado com grande precaução no tratamento de mulheres grávidas com infecção crônica por hepatite C. Esse estudo precisaria ser repetido em estudos clínicos antes de se ter certeza de que o medicamento possa ser seguro e efetivo no tratamento do ZIKV.

 

 

 

 

Leia mais em: http://www.eurostemcell.org/story/neural-stem-cells-reveal-how-zika-virus-can-cause-microcephaly-and-potential-drug-treatment

 

 

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