Notícias

Nesta entrevista, o News-Medical fala com o Dr. Brendan Horton sobre sua última pesquisa, que lançou uma nova luz sobre o câncer e as células T , e como esse conhecimento poderia ser usado para desenvolver terapias contra o câncer mais eficazes e inovadoras.

Por favor, apresente-se e conte-nos o que o levou a pesquisar células T e terapia contra o câncer.

Sou um pesquisador de pós-doutorado no laboratório do Dr. Stefani Spranger no Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do Instituto de Tecnologia de Massachusetts. Antes de começar no MIT, recebi meu doutorado. na Universidade de Chicago, onde estudei as funções das células T que se infiltram nos tumores.

Sempre fui fascinado pelo potencial do sistema imunológico de ser aproveitado para terapia anticâncer, e o sucesso clínico do bloqueio do ponto de verificação imunológico me levou a continuar estudando como as células T que respondem a tumores se comportam quando a imunoterapia é bem-sucedida ou não.

O que é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)?

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo e nos Estados Unidos. Como muitos cânceres, o NSCLC não é uma doença, mas uma coleção heterogênea de vários subtipos de câncer. O subtipo mais comum de NSCLC é o adenocarcinoma, que também é o subtipo de NSCLC que modelamos em nosso estudo.

O tratamento que um paciente com adenocarcinoma NSCLC recebe depende de qual mutação leva ao câncer. Pacientes cujos cânceres são causados ​​por mutações nos genes EGFR ou ALK geralmente recebem inibidores de pequenas moléculas que têm como alvo as proteínas mutadas correspondentes, enquanto pacientes com mutações KRAS podem ser elegíveis para receber bloqueio de ponto de verificação imunológico (ICB).

No entanto, muitos pacientes que recebem ICB ainda não respondem a esta terapia, e compreender os mecanismos de resistência a ICB é um dos principais objetivos para o campo da imunoncologia.  

Como funciona a terapia de bloqueio de ponto de verificação imunológico (ICB) e quais são suas limitações?

O sistema imunológico é composto por muitos tipos de células, e as células T são um tipo crítico de célula que protege o corpo de certos tipos de desafios imunológicos, incluindo infecções virais e câncer. Quando as células T são ativadas durante uma resposta imune, elas expressam receptores em sua superfície celular chamados pontos de verificação. Esses receptores de checkpoint amortecem a função das células T e são uma parte normal da resposta imune que desempenha um papel importante na limitação dos danos ao tecido normal e na prevenção da autoimunidade.

No entanto, os tumores podem regular positivamente os ligantes dos receptores de checkpoint para cooperar com sua função de amortecimento imunológico e impedir que as células T matem as células tumorais. ICB são anticorpos que se ligam a receptores de checkpoint ou seus ligantes, bloqueando sua interação e aumentando a função de células T antitumorais. A principal limitação do ICB é que ele só pode aumentar uma resposta imune em andamento, e acredita-se que muitos pacientes que não respondem ao ICB têm uma resposta imune muito fraca ou têm tumores que são capazes de impedir a entrada de células T no microambiente tumoral.     

O que sua pesquisa mostra sobre as possíveis explicações para as células T que não respondem ao ICB? Como isso desafia o pensamento anterior?

Como o ICB aumenta a função das células T antitumorais, a infiltração de células T ativadas nos tumores é geralmente um fator de prognóstico positivo para uma boa resposta ao ICB. Muitas vezes, acredita-se que a resistência ao ICB ocorra devido à falta de resposta imune antitumoral ou ao tumor ser capaz de excluir células T. No entanto, nem todo paciente com tumor infiltrado por células T responde ao ICB, e muito pouco se sabe sobre como os tumores infiltrados por células T se tornam resistentes ao ICB.

Em nosso modelo, descobrimos que os tumores de pulmão eram resistentes ao ICB não devido à falta de células T, mas porque as células T antitumorais não eram capazes de ser revigoradas pelo ICB. Ao traçar o perfil da expressão gênica das células T que se infiltram no tumor, descobrimos que seus padrões de expressão gênica pareciam distintos das células T que se infiltravam no tumor que haviam sido descritas anteriormente.

Além disso, esses padrões de expressão gênica pareceram ser estabelecidos durante a ativação das células T no linfonodo de drenagem do tumor, antes mesmo das células T entrarem no tumor. Estes dois aspectos, que ativadas, infiltrantes de tumor, células T específicas de tumor podem entrar em um estado que não responde a ICB, e que este estado é induzido precocemente durante a ativação de células T antes que as células T entrem no tumor, não são atualmente bem apreciado, e indica que um subconjunto de pacientes com NSCLC pode não responder ao ICB por causa de como suas células T antitumorais foram ativadas.  

Como você planejou seu estudo para determinar por que alguns tumores são resistentes a ICB?

Usando um câncer de pulmão de camundongo transplantável, comparamos tumores que crescem nos pulmões com tumores que crescem por via subcutânea, que é o método mais comum de crescimento de tumores em camundongos. Descobrimos que os tumores do pulmão eram resistentes ao ICB, mas que os tumores do flanco subcutâneo eram sensíveis ao ICB. Quando descobrimos que os tumores de pulmão eram resistentes a ICB, apesar de serem infiltrados por células T ativadas, percebemos que poderíamos usar esse sistema para comparar as respostas imunes geradas contra tumores de pulmão e flanco para comparar células T em tumores resistentes a ICB e sensíveis.

Colaboramos com o laboratório do Dr. Chris Love para utilizar sua plataforma Seq-well para analisar a expressão de genes de células T por sequenciamento de RNA de uma única célula. Esta foi uma colaboração crítica, pois o perfil de expressão gênica resultante pavimentou o caminho para a compreensão de que as células T infiltrantes de tumor de pulmão eram diferentes das análises anteriores de células T infiltrantes de tumor.

Usando essas assinaturas de expressão gênica, fomos capazes de determinar que existem células T análogas em pacientes com NSCLC humanos, sugerindo que esse padrão de expressão gênica de células T resistentes a ICB pode ser responsável pela resistência a ICB em certos pacientes com NSCLC. No entanto, mais dados clínicos serão necessários para testar definitivamente essa hipótese.  

O que sua equipe propõe ser a causa subjacente da resistência do ICB?

Provavelmente, existem muitas causas subjacentes diferentes de resistência à ICB em diferentes pacientes. No entanto, nosso estudo sugere que em pelo menos um subconjunto de tumores resistentes a ICB, a resistência a ICB decorre de condições nas quais células T antitumorais foram ativadas em linfonodos de drenagem de tumor. Superar essa resistência exigirá ser capaz de reprogramar essas células T em um estado mais funcional.

Como sua equipe usou citocinas para neutralizar a resistência à ICB e por que isso atualmente não é apropriado para uso em humanos? Como isso pode mudar no futuro?

Ao comparar os perfis de expressão gênica de células T de tumores de pulmão resistentes a ICB e tumores de flanco sensíveis a ICB, descobrimos que células T respondendo a tumores de pulmão tinham menor expressão de receptores para as citocinas IL-2 e IL-12, que são citocinas importantes para ativação e diferenciação de células T.

Colaboramos com o laboratório do Dr. Dane Wittrup para testar se a administração de IL-2 e IL-12 a camundongos com tumor de pulmão poderia superar os níveis de receptor de citocina mais baixos nas células T e levar a um melhor controle do tumor de pulmão. E, de fato, descobrimos que os tumores de pulmão foram melhor controlados após a administração combinada de IL-2 e IL-12.

Em humanos, no entanto, essas citocinas são conhecidas por terem altos níveis de toxicidade que as tornam atualmente inadequadas como terapêuticas. Mas muitos pesquisadores estão trabalhando ativamente na engenharia dessas citocinas para reduzir seus efeitos colaterais ou no desenvolvimento de melhores sistemas de entrega para direcionar as citocinas especificamente para tumores para evitar a toxicidade. Com melhorias na engenharia de citocinas e sistemas de entrega, poderíamos aproveitar melhor o poder antitumoral dessas moléculas, evitando sua alta toxicidade.   

Como o conhecimento obtido com sua pesquisa poderia ser usado para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas de forma mais eficaz com terapias de câncer mais inovadoras?

Biomarcadores de resposta de ICB estão sendo ativamente procurados para prever melhor quais pacientes se beneficiarão com a ICB. Se pudermos utilizar perfis de expressão gênica de infiltração de tumor para prever quais pacientes responderão à ICB e quais não, os pacientes poderiam ser mais bem pareados com os tratamentos que lhes proporcionariam o maior benefício.

Combinado com abordagens mais seguras para terapia com citocinas, o perfil de expressão gênica de células T que se infiltram no tumor poderia determinar quais pacientes responderiam à ICB e quais precisariam de outras abordagens, como terapia com citocinas, para revigorar sua resposta de células T antitumorais. Além disso, perceber que as condições durante a iniciação das células T são críticas para a função posterior das células T antitumorais pode ajudar os pesquisadores a otimizar as estratégias de vacinação, onde o objetivo é preparar novas células T antitumorais para induzir o controle do tumor.

Qual é a próxima etapa desta pesquisa?

Estamos muito interessados ​​em determinar mais sobre a programação molecular em células T que os leva a se tornarem resistentes a ICB. Quanto mais podemos aprender sobre como a resistência ICB é estabelecida, mais estratégias potenciais podemos apresentar para superar essa resistência e melhorar a imunoterapia contra o câncer.

Como é para você o futuro da terapia do câncer?

Eu imagino um tipo de terapia de câncer personalizada, em que nossa capacidade de criar rapidamente o perfil de mutações tumorais e estados de diferenciação de células imunes resulta em pacientes sendo combinados com as opções de tratamento ideais para seu status tumoral individual, seja quimioterapia, inibição de moléculas pequenas, imunoterapia de bloqueio de checkpoint, terapia celular adotiva, terapia com citocinas ou vacinação contra neoantígenos tumorais.

Provavelmente, a terapia eficaz contra o câncer envolverá o desenvolvimento de combinações ótimas dessas estratégias terapêuticas para minimizar o desenvolvimento de resistência ao tratamento e permitir respostas antitumorais de longo prazo.

Entrevista Retirada de News Medical


Deixe uma resposta

Translate »