Gliobastoma multiforme permanece como o mais comum e letal câncer no cérebro e é conhecido pela sua capacidade de recidiva. Dois estudos separados foram conduzidos recentemente pelos pesquisadores da Universidade do Texas MD do Centro de Câncer Anderson e estão fazendo progresso na compreensão dos mecanismos e novas formas de lidar com essa doença.
Primeiramente, conduzido pela equipe liderada por Baoli Hu, Ph.D., pesquisador cientista, identificou um caminho pelo qual as células cancerosas progressivamente se espalham e crescem no cérebro, abrindo novas possibilidades de tratamento.
“O mau prognóstico do gliobastoma refere-se à recorrência quase universal de tumores, apesar do tratamento forte incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia”, afirmou Dr. Hu. “Nosso estudo mostra o potencial para uma nova estratégia terapêutica baseada no direcionamento dos mecanismos que permitem o glioma regredir agressivamente no cérebro”.
O Dr. Hu e seus colegas desenvolveram um modelo de glioblastoma para localizar as células-tronco de glioma que, assim como toda célula-tronco, tem a habilidade de se tornar outros tipos de células. Os pesquisadores, além disso, descobriram que a ativação do gene WNT5A permitiu às células-tronco do glioma transitarem, levando a um crescimento do tumor invasivo.
“Descobrimos um processo pelo qual as células-tronco do glioma mediadas pelo gene WNT5A se tornam células do tipo endotelial”, disse o Dr. Hu. “Essas novas células, conhecidas como GdECs, recrutam células endoteliais existentes para formar um nicho de apoio ao crescimento de células de glioma invasivo longe do tumor primário, e muitas vezes levando a satélites “lesões” e recorrência da doença.
Os dados clínicos revelaram maior expressão de WNT5A e GdECs nessas lesões satélites e tumores recorrentes do que o observado nos tumores primários, afirmando o laço entre WNT5A mediada por células de células estaminais diferenciadas e glioma espalhados por todo o cérebro, e contribuindo para o cancro da letalidade.
O estudo estabeleceu o WNT5A como um fator chave nas células-tronco do glioma de transição para o GdECs. A equipe acredita que isso abre a possibilidade para uma nova estratégia de terapia para pacientes com gliobastoma.
Um dado clínico recente mostra que o medicamento aprovado pela FDA, Bevacizumab, não beneficiou pacientes como um tratamento de primeira linha do glioblastoma recorrente por direcionamento de fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF). Com essa nova informação, equipe do estudo propõe uma abordagem terapêutica adicional visando WNT5A e VEGF sinalizando vias para glioblastoma recorrente.
“Nossos dados preliminares mostram que o Bevacizumab pode aumentar o WNT5A mediado por GdECs diferenciação e recrutamento de células endoteliais existentes, resultando em nenhum benefício comprovado para pacientes com glioblastoma”. O Dr. Hu disse que “essa nova estratégia melhoraria o resultado de pacientes com câncer no cérebro passando pela terapia VEGF, limitando o crescimento e invasão de tumores e a recorrência da doença “.
A eliminação do gene permite a migração das células cancerosas para desenvolver-se
O Dr. Hu também era um membro da equipe no segundo estudo, conduzida pelo colega Jian Hu, Ph.D., professor assistente de biologia do câncer, que examinou como as células do câncer no cérebro desenvolvem-se quando elas migram para l ocais inóspitos dentro do cérebro.
As descobertas conduzidas pela equipe acreditam que a sobrevivência das células talvez seja devido à deficiência de um gene supressor do tumor chamadoQuaking (QKI), um alvo potencial para terapias. “As células-tronco do câncer requerem ‘nichos’ para permanecerem em boas condições, mas é pouco claro como elas sobrevivem em um ambiente fora desses nichos, bem como dentro dos mesmos tecidos ou durante a invasão a outros órgãos”, explicou Jian Hu. “Nós descobrimos que QKI é o maior regulador dessas células-tronco do câncer em gliobastoma, o tipo mais fatal de tumor no cérebro.
“Evidências de que algumas células do câncer no cérebro, chamas células-tronco de glioma, estão surgindo e possuem uma habilidade inesgotável de se regenerarem e produzirem tumores que assemelham-se às características dos tumores originais “, acrescentou.
A autorrenovação é uma característica única das células-tronco que criam células-tronco “filhas” idênticas. Para manter essa habilidade, elas devem estar em um ambiente adequado, que forneça sugestões celulares adequadas. A equipe de Jian Hu sabia que as células-tronco do glioma se desenvolviam quando elas estavam em seus nichos, estruturas conhecidas como zona subventricular, devido à sua habilidade de se regenerar.
A equipe de pesquisa acredita que as células-tronco do glioma devem adquirir a capacidade para a manutenção da sua linha independentemente dos seus nichos durante a invasão e migração. Usando um rato como modelo, eles estudaram a deleção de genes supressores importantes, incluindo QKI para ver qual correlação poderia existir.
“Nossa previsão dos estudos mostrou que o QKI é um dos genes do tumor supressor que pode, potencialmente, regular as células-tronco do câncer, e nós confirmamos isso em nossa última investigação”, afirmou Jian Hu. O QKI impactou uma atividade celular vital chamada endocitose, que é responsável pela diminuição dos receptores da célula que são essenciais para a manutenção da capacidade de regeneração da célula-tronco. A perda de QKI pode enriquecer muito o nível desses receptores e, consequentemente, aprimorar a capacidade de regeneração mesmo quando as células-tronco não estiverem nos nichos. Assim como u mterno espacial protege o astronauta dos perigos do espaço, uma deficiência do QKI faz um novo ambiente seguro para a célula-tronco do câncer transportada.
“Este estudo pode levar a oportunidades terapêuticas do câncer, visando aos mecanismos envolvidos na manutenção de células-tronco de câncer”, disse Jian Hu. “Embora a perda de QKI permita que as células-tronco do glioma se desenvolvam, também cria certas vulnerabilidades para as células cancerosas. Esperamos projetar novas terapias para atingí-los”.
Leia mais:
http://www.newswise.com/articles/study-reveals-new-information-on-how-brain-cancer-spreads
DOI: 10.1016/j.cell.2016.10.039
https://www.mdanderson.org/newsroom/2016/11/gene-deletion-allows.html
DOI:10.1038/ng.3711