Pesquisadores de Atlanta descobriram que certas mutações de DNA nas células ósseas que auxiliam no desenvolvimento sanguíneo podem conduzir a formação de leucemia em células-tronco do sangue próximas.

Muitas mutações causadoras de câncer são “células autônomas”, o que significa que a mudança no DNA de uma célula faz com que a mesma cresça mais rapidamente. Em contraste, foi observado um efeito indireto nas células vizinhas  em um modelo de camundongo da síndrome de Noonan, um distúrbio hereditário que aumenta o risco do portador de desenvolver leucemia.

As descobertas foram publicadas na revista Nature.

O efeito na célula vizinha poderia estar neutralizando os esforços de tratar a leucemia em pacientes portadores da síndrome de Noonan. O transplante de medula óssea pode remover células cancerígenas, mas não a causa do problema, levando ao retorno da doença.

Entretanto, os pesquisadores mostraram que certos medicamentos podem diminuir o efeito causado pelas células em camundongos. Um desses medicamentos, o Maraviroc, já foi aprovado pelo órgão que controla medicamentos e alimentos no EUA, o FDA, para o tratamento do HIV.

A síndrome de Noonan frequentemente envolve uma baixa estatura, características faciais distintivas, problemas cardíacos congênitos e problemas de sangramento. Ela pode ser causada por mutações em diversos genes; A mais comum é a mutação do gene PTPN11. Estima-se que crianças com a síndrome de Noonan tem um risco de desenvolver leucemia e outros cânceres oito vezes maior do que crianças saudáveis.

“Nossa pesquisa destaca a importância do microambiente da medula óssea”, disse Cheng-Kui Qu, professor de pediatria na Escola de Medicina da Universidade de Emory. “Descobrimos que uma mutação associada à doença, que perturba os nichos onde acontece o desenvolvimento das células-tronco do sangue, pode levar a formação de leucemia”.

Pesquisas anteriores estabeleceram que mutações no PTPN11 tem um efeito convencional de células-autônomas no crescimento de células-tronco do sangue. No artigo atual, pesquisadores liderados pelo Dr. Qu mostraram que as mutações do PTPN11 também afetam as células-tronco mesenquimais (MSCs), que normalmente nutrem as células do sangue em nichos específicos da medula óssea. As MSCs não podem se tornar células do sangue.

As mutações promovem nas MSCs a superprodução de uma sinalização chamada CCL3, que atrai células imunológicas, os monócitos, aos nichos das células-tronco do sangue. Como resultado, os monócitos produzem moléculas inflamatórias que estimulam as células-tronco do sangue a se diferenciarem e a proliferarem, levando à leucemia.

“Nós identificamos a CCL3 como um potencial alvo terapêutico para controlar a progressão leucêmica na síndrome de Noonan e para melhorar a terapia de transplante de células-tronco em leucemias associadas à síndrome”, disse o Dr. Qu.

A equipe começou a pesquisa com a intenção de investigar os efeitos das mutações PTPN11 no sistema nervoso. O grupo desenvolveu camundongos geneticamente modificados que alteraram o PTPN11 em células neurais e verificaram que todos os camundongos desenvolveram um baço aumentado e uma condição semelhante à perturbação mieloproliferativa (excesso de monócitos). Os camundongos também alteraram o gene PTPN11 em MSCs, mas não em células-tronco do sangue. O distúrbio mieloproliferativo nos camundongos mutantes pode ser tratado em curto prazo através de transplante de medula óssea, mas voltará dentro de alguns meses.

Os pesquisadores mostraram que os fármacos que neutralizam a CCL3 amortecem o distúrbio mieloproliferativo em camundongos mutantes. Um deles é o Maraviroc, outro é o BX471, que estava em desenvolvimento para tratar a esclerose múltipla. Os autores alertam que outras mutações da síndrome de Noonan, em genes além do PTPN11, precisam ser avaliadas por seus efeitos na formação de leucemia.

Na medula óssea de camundongos, as células-tronco mesenquimais (em vermelho), que normalmente nutrem as células-tronco, produzem uma sinalização que é atraente para monócitos (em verde). Os monócitos, por sua vez, estimulam as células-tronco do sangue próximas a proliferar, levando à leucemia. Imagem cortesia de Dong et al. Nature.

Fonte: http://news.emory.edu/stories/2016/10/bad_neighbors_nature_qu_ptpn11/
DOI: 10.1038/nature20131