Uma pesquisa multi-institucional conduzida por pesquisadores do Hospital Geral de Massachusetts (MGH) e do Instituto de Células-tronco de Harvard identificou uma nova abordagem, bastante promissora, para o tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA). Os investigadores descobriram uma disfunção crucial no desenvolvimento das células do sangue que constitui a base da LMA e mostraram que inibir a ação de uma enzima específica induz à diferenciação de células leucêmicas, reduzindo seu número e diminuindo sua habilidade de espalhar o câncer.

“A LMA é uma forma devastadora de câncer; a taxa de sobrevivência por 5 anos é de apenas 30%, e é ainda menor para pacientes mais velhos que tem um alto risco de desenvolver a doença”, disse o M.D. David Scadden, diretor do Centro de Medicina Regenerativa MGH e codiretor do Instituo de Células-tronco de Harvard. “Novas terapias para a LMA são extremamente limitadas – ainda estamos utilizando protocolos desenvolvidos nos anos 1970 – precisamos, então, desesperadamente, encontrar novos tratamentos”.

Na LMA, o processo normal pelo qual as células-tronco mielóides diferenciam-se em um grupo específico de glóbulos brancos maduros é interrompido, levando à proliferação de células imaturas, anormais que reprimem o desenvolvimento de células normais do sangue. Uma ampla variedade de mudanças genéticas acontece na LMA, mas os autores propuseram que os efeitos na diferenciação tiveram de convergir através de alguns eventos moleculares compartilhados. Usando um método criado pelo autor Ph.D. David Sykes, a equipe descobriu que um único ponto disfuncional no caminho comum a muitas formas de LMA pode ser alvo de tratamento.

Estudos anteriores mostraram que a expressão do fator de transcrição chamado HoxA9 – que deve ser desligado para a diferenciação de células mielóides normais para prosseguir – é atualmente mantido em 70% dos pacientes com LMA. Desde que os inibidores do HoxA9 foram identificados, os pesquisadores buscam uma nova aproximação para rastrear potenciais inibidores baseados não na interação deles com uma molécula em particular, mas em se eles poderiam superar o bloqueio da diferenciação característica das células LMA. Primeiro eles estabeleceram um modelo celular de LMA induzindo uma super-expressão HoxA9 em células mielóides de camundongos geneticamente construídas para brilhar na cor verde se atingissem a maturidade. A equipe, então, rastreou mais de 330.000 pequenas moléculas para encontrar quais produziriam o sinal verde nas células, indicando que o bloqueio de diferenciação induzida HoxA9 tinha sido superado.

Apenas 12 compostos produziram os resultados desejados, dos quais 11 foram encontrados por agir suprimindo uma enzima metabólica chamada DHODH – que não era conhecida por ter alguma função na diferenciação mielóide. Experimentos adicionais mostraram que a inibição DHODH poderia induzir a diferenciação de células AML, tanto em camundongos como em humanos.

A equipe testou um já conhecido inibidor DHODH em vários modelos de LMA em camundongos e identificaram um esquema de dosagem que reduziu os níveis de células leucêmicas e prolongou a sobrevivência sem nenhum dos efeitos adversos da quimioterapia convencional. Enquanto seis semanas de tratamento não preveniram eventuais recaídas, o tratamento de mais de 10 semanas parece ter levado a uma remissão a longo prazo, incluindo a redução das células leucêmicas que podem levar a uma recaída. Resultados similares foram observados em camundongos que tiveram células leucêmicas humanas implantadas.

“Companhias farmacêuticas tendem a ser céticas quanto ao tipo de rastreio funcional que utilizamos para identificar o DHODH como alvo, pois isso pode ser complicado e impreciso. Nós pensamos que com ferramentas modernas, nós possamos ser capazes de melhorar a identificação do alvo, de modo que utilizar essa abordagem em outros tipos de câncer é justificável”, disse o Dr. Scadden. Os pesquisadores ainda acrescentaram que investigações adicionais ao mecanismo subjacente à inibição DHODH deve permitir o desenvolvimento de protocolos para experimentos clínicos em humanos.

Fonte: http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=1988
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.057